Аристолохиевая кислота

Аристолохиевая кислота I


C=чёрный, H=белый, O=красный, N=синий
Общие
Систематическое
наименование		 8-​метокси-​6-​нитро-​2H-​фенантро[3,4-​d][1,3]диохол-​5-​карбоновая кислота
Традиционные названия аристиновая кислота, аристохиловый жёлтый, аристолохиевая кислота A; аристолохин, тардолит, TR 1736
Хим. формула C17H11NO7
Физические свойства
Состояние твёрдое
Молярная масса 341.275 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления 260-265 °C
Химические свойства
Растворимость
 • в в органических растворителях слаборастворима
Классификация
Рег. номер CAS 313-67-7
PubChem 2236
SMILES
 
InChI
 
ChemSpider 2149
Безопасность
Токсичность карциноген, нефротоксин, гепатотоксин
NFPA 704
1
2
0
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
 Медиафайлы на Викискладе

Аристолохиевые кислоты — семейство органических соединений растительного происхождения[1], обладают канцерогенным, мутагенным и нефротоксическим действием. Обычно встречаются в цветковых растениях семейства Кирказоновые (Aristolochiaceae). Наиболее распространённым представителем является аристолохиевая кислота I (АК-I)[2]. В частности два рода семейства Кирказоновые Кирказон (Beaucarnea) и Asarum широко используются в традиционной китайской фитотерапии[3][4]. Несмотря на то, что эти растения-хозяева имеют долгую историю применения в традиционной медицине, современные клинические исследования показывают, что аристолохиевые кислоты вызывают рак почек и печени. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждения относительно потребления добавок, содержащих АК[5].

История

Раннее медицинское применение

Кирказоны и содержащиеся в них аристолохиевые кислоты были довольно широко распространены в древнегреческих и римских медицинских текстах, где к V веку до н. э. прочно утвердились в качестве лекарственного растения[6]. Кирказоны упоминаются в аюрведических текстах к 400 году н. э., а в китайских текстах позднее — в V веке. В те древние времена их использовали для лечения заболеваний почек и мочевыводящих путей, а также подагры, укусов змей и ряда других заболеваний. Они также считались эффективным противозачаточным средством. Во многих случаях кирказоны были лишь одним из многочисленных ингредиентов, используемых для создания мазей и бальзамов. В начале I века в римских текстах кирказон впервые упоминается как компонент пероральных лекарств, которые использовались для лечения таких заболеваний, как астма, икота, мышечные спазмы и боли, а также для облегчения отхождения последа[6].

Открытие токсичности

Почечная токсичность

Отравление аристолохиевой кислотой было впервые диагностировано в клинике в Брюсселе (Бельгия), когда у группы женщин, принимавших одну и ту же добавку для похудения Aristolochia fangchi, содержащую аристолохиевую кислоту, наблюдались случаи нефрита, приведшего к быстрой почечной недостаточности[7]. Этот нефрит получил название «нефропатия китайских трав» (НТК) из-за происхождения этой добавки для похудения[8]. Аналогичное состояние, ранее известное как балканская эндемическая нефропатия (БЭН), впервые описанное в 1950-х годах в юго-восточной Европе, позже было обнаружено также как результат потребления аристолохиевой кислоты (АК). НТК прогрессирует медленнее, чем нефрит, наблюдаемый при НТК, но, вероятно, вызвано воздействием ААК в низких дозах, возможно, из-за загрязнения семян пшеничной муки растением семейства кирказонных, Aristolochia clematitis[9]. CHN и BEN попадают под категорию, которая сейчас известна как нефропатия аристолохиевой кислоты[8].

Рак печени

Исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine в октябре 2017 года, выявило высокую заболеваемость раком печени в Азии, особенно на Тайване, где наблюдалась «чётко выраженная мутационная сигнатура» аристолохиевых кислот. Аналогичная связь была обнаружена во Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии. В сравнении с этим, в Европе и Северной Америке этот показатель был значительно ниже[10].

Биосинтез

Растительный препарат, известный как аристолохиевая кислота, содержит смесь многочисленных структурно родственных нитрофенантреновых карбоновых кислот, обычно состоящих из двух основных соединений: аристолохиевой кислоты I (AA-I) и аристолохиевой кислоты II (AA-II). Биосинтез этих соединений вызвал значительный интерес, во многом благодаря включению в их структуру как арилкарбоновой кислоты, так и арилнитрогруппы, которые редко встречающейся в природных продуктах. Это предполагает очевидную биогенетическую связь с хорошо известными апорфиновыми алкалоидами[11]. Более того, эта связь предполагает биосинтетическую связь с норлауданозолином (тетрагидропапаверолином) или родственными бензилизохинолиновыми предшественниками, которые, в свою очередь, происходят от тирозина[12]. Исследования выращивания растения Aristolochia sipho с добавлением уникальных меченых изотопом 14C соединений [3-14C]-тирозина, [2-14C]-допамина и [2-14C]-дигидроксифенилаланина привели к выделению 14C-AA-I в каждом случае, что проиллюстрировало, что апорфиновый алкалоид стефанин может быть предшественником AA-I, поскольку тирозин, L-ДОФА и дофамин были известными предшественниками норлауданозолина: тирозин метаболизируется в L-ДОФА, который превращается в дофамин, который, в свою очередь, метаболизируется в 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ). Циклизация этих двух соединений приводит к образованию норлауданозолина посредством конденсации, подобной реакции Пикте-Шпенглера, катализируемой синтетазой норлауданозолина[13][14].

Последующие исследования с использованием (±)-[4-14C]-норлауданозолин, также привели к образованию 14C-меченого AA-I, что дополнительно подтверждает предположение о возможном промежуточном участии норлауданозолина и стефанина в биосинтезе AA-I. Исследования деградации изолированного 14C-меченого AA-I показали, что атом углерода в положении C4 кольца бензилтетрагидроизохинолина норлауданозолина был включён исключительно в карбоксильную группу AA-I. При повторении этого исследования с использованием [4-14C]-тетрагидропапаверина меченый AA-I не был выделен; это наблюдение показало, что для биосинтеза AA-I из норлауданозолина необходима реакция окисления фенола, что дополнительно подтверждает промежуточное участие апорфиновых промежуточных соединений[15]. Результаты эксперимента с Aristolochia sipho (±)‑[3‑14C, 15N]-тирозином с последующей деградацией изолированного меченого двумя изотопами AA-I предоставили доказательства того, что нитрогруппа AA-I происходит из аминогруппы тирозина[12].

Симптомы отравления и диагноз

Воздействие аристолохиевой кислоты связано с высокой частотой возникновения уроэпителиальных опухолей[16] и развитием уротелиального рака[17][18]. Поскольку аристолохиевая кислота является мутагеном, она со временем наносит вред. Пациентам часто сначала ставится диагноз нефропатия, вызванная аристолохиевой кислотой (AAN), которая представляет собой быстро прогрессирующую нефропатию, повышающую риск развития почечной недостаточности и уротелиального рака. Однако уротелиальный рак наблюдается только спустя долгое время после употребления. Согласно одному исследованию, в среднем обнаруживаемый рак развивается через десять лет после начала ежедневного употребления аристолохиевой кислоты[8].

Диагноз AAN у пациента может быть подтвержден с помощью фитохимического анализа потребляемых растительных продуктов и обнаружения ДНК-аддукта аристолактама в почечных клетках. (Аристолохиевая кислота метаболизируется в аристолактам.) Кроме того, мутации белков при раке почек, возникающие в результате трансверсии пар A:T в T:A, характерны для мутаций, вызванных аристолохиевой кислотой. В некоторых случаях раннее обнаружение, приводящее к прекращению потребления продуктов, содержащих аристолохиевую кислоту, может привести к исцелению поражения почек[9][19].

Фармакология

Всасывание, распределение, метаболизм и выведение

После попадания внутрь аристолохиевая кислота I всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровь и распределяется по всему организму[9].

Аристолохиевые кислоты метаболизируются окислительно-восстановительными путями, или фазой I метаболизма. Восстановление аристолохиевой кислоты I приводит к образованию аристолактама I[20], который обнаруживается в моче. Дальнейший метаболизм аристолохиевой кислоты I путём O-деметилирования приводит к образованию аристолактама Ia, главного продукта метаболизма[9][21]. Кроме того, нитровосстановление приводит к образованию N-ацилнитрениевого иона, который может образовывать аддукты с ДНК, что обуславливает мутагенные свойства аристолохиевой кислоты I[8][9][21]. Аддукты аристолохиевой кислоты I, связанные с ДНК, чрезвычайно стабильны; они были обнаружены в образцах биопсии пациентов, взятых через 20 лет после контакта с растениями, содержащими аристолохиевую кислоту[22]. Выведение аристолохиевых кислот и их метаболитов осуществляется с мочой[9].

Механизм действия

Точный механизм действия аристолохиевой кислоты неизвестен, особенно в отношении нефропатии. Считается, что канцерогенные эффекты аристолохиевых кислот обусловлены мутацией гена-супрессора опухолей p53, которая, по-видимому, уникальна для канцерогенеза, связанного с аристолохиевой кислотой[19]. Механизм нефропатии, вызванной потреблением аристолохиевой кислоты, до конца не изучен, но в почках пациентов с ААН обнаружены ДНК-аддукты, характерные для мутаций, вызванных аристолохиевой кислотой, что указывает на их возможную роль[19].

Примечания

  1. ↑ CAS:313-67-7 Аристолохиевая Кислота. Henan Альфа Химический Co., ООО. Дата обращения: 29 июля 2025.
  2. ↑ Wu, Tian-Shung. Chemical constituents and pharmacology of Aristolochia species // Studies in Natural Products Chemistry: Bioactive Natural Products (Part L) / Rahman, Atta-ur. — Gulf Professional Publishing, 2005. — P. 863. — ISBN 978-0-444-52171-2.
  3. ↑ Heinrich M, Chan J, Wanke S, Neinhuis C, Simmonds MS (Август 2009). Local uses of Aristolochia species and content of nephrotoxic aristolochic acid 1 and 2--a global assessment based on bibliographic sources. J Ethnopharmacol. 125 (1): 108—44. doi:10.1016/j.jep.2009.05.028. PMID 19505558.
  4. ↑ Nolin, Thomas D. Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity // Adverse Drug Reactions / Nolin, Thomas D., Himmelfarb, Jonathan. — Springer, 2010. — P. 123. — ISBN 978-3-642-00662-3.
  5. ↑ U.S. Food and Drug Administration: Import Alert 54-10.
  6. ↑ 1 2 Scarborough, John (2011). Ancient Medicinal Use of Aristolochia: Birthwort's Tradition and Toxicity. Pharmacy in History. 53 (1): 3—21. PMID 22702021. Дата обращения: 3 мая 2015.
  7. ↑ Shaw, D (Декабрь 2010). Toxicological risks of Chinese herbs. Planta Medica. 76 (17): 2012—8. Bibcode:2010PlMed..76.2012S. doi:10.1055/s-0030-1250533. PMID 21077025.
  8. ↑ 1 2 3 4 Arlt, Volker; Stiborova, Marie; Schmeiser, Heinz (2002). Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: a review. Mutagenesis. 17 (4): 265—277. doi:10.1093/mutage/17.4.265. PMID 12110620.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 Lunn, Ruth; Jameson, C.W.; Jahnke, Gloria (2 сентября 2008). Report on Carcinogens Background Document for Aristolochic Acids (PDF). National Toxicology Program. Дата обращения: 3 мая 2015.
  10. ↑ Across Asia, liver cancer is linked to herbal remedies – study. Hong Kong Free Press. 19 октября 2017. Дата обращения: 20 октября 2017.
  11. ↑ Spenser, I. D.; Tiwari, H. P. (1966). Biosynthesis of Aristolochic Acid. Chemical Communications (2). Royal Society of Chemistry: 55—56. doi:10.1039/c19660000055.
  12. ↑ 1 2 Comer, F.; Tiwari, H.P.; Spenser, I.D. (1969), Biosynthesis of aristolochic acid, Canadian Journal of Chemistry, 47 (3): 481—487, doi:10.1139/v69-070
  13. ↑ Rueffer, Martina; El-Shagi, Hannemarie; Nagakura, Naotaka; Zenk, Meinhart H. (1981). (S)-Norlaudanosoline synthase: The first enzyme in the benzylisoquinoline biosynthetic pathway. FEBS Letters. 129 (1): 5—9. Bibcode:1981FEBSL.129....5R. doi:10.1016/0014-5793(81)80742-9. S2CID 13456773.
  14. ↑ Hoover, Larry K.; Moo-young, Murray; Legge, Raymond L. (1991), Biotransformation of Dopamine to Norlaudanosoline by Aspergillus niger, Biotechnology and Bioengineering, 38 (9): 1029—1033, Bibcode:1991BiotB..38.1029H, doi:10.1002/bit.260380911, PMID 18600867, S2CID 27365169
  15. ↑ Schutte, H. R.; Orban, U.; Mothes, K. (1967). Biosynthesis of Aristolochic Acid. European Journal of Biochemistry. 1 (1): 70—72. doi:10.1111/j.1432-1033.1967.tb00045.x. PMID 6059349.
  16. ↑ Critical care nephrology / Ronco, Claudio. — Elsevier Health Sciences, 2008. — P. 1699. — ISBN 978-1-4160-4252-5.
  17. ↑ Chen CH, Dickman KG, Moriya M, Zavadil J, Sidorenko VS, Edwards KL, Gnatenko DV, Wu L, Turesky RJ, Wu XR, Pu YS, Grollman AP (Май 2012). Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109 (21): 8241—6. doi:10.1073/pnas.1119920109. PMC 3361449. PMID 22493262.
  18. ↑ Lai, M.-N.; Wang, S.-M.; Chen, P.-C.; Chen, Y.-Y.; Wang, J.-D. (2009). Population-Based Case-Control Study of Chinese Herbal Products Containing Aristolochic Acid and Urinary Tract Cancer Risk. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 102 (3): 179—186. doi:10.1093/jnci/djp467. PMC 2815723. PMID 20026811.
  19. ↑ 1 2 3 Go¨kmen, M. Refik; Cosyns, Jean-Pierre; Arlt, Volker M.; Stiborova, Marie; Phillips, David H.; Schmeiser, Heinz H.; Simmonds, Monique S.J.; Cook, Terence; Vanherweghem, Jean-Louis; Nortier, Joe¨lle L.; Lord, Graham M. (2013). The Epidemiology, Diagnosis, and Management of Aristolochic Acid Nephropathy: A Narrative Review (PDF). Annals of Internal Medicine. 158 (6): 469—477. doi:10.7326/0003-4819-158-6-201303190-00006. hdl:2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/176399. PMID 23552405. S2CID 8007069. Дата обращения: 3 мая 2015.
  20. ↑ Michl, Johanna; Ingrouille, Martin J.; Simmonds, Monique S. J.; Heinrich, Michael (2014). Naturally occurring aristolochic acid analogues and their toxicities. Natural Product Reports. 31 (5): 676—93. doi:10.1039/c3np70114j. PMID 24691743.
  21. ↑ 1 2 Plants Containing Aristolochic Acid (PDF). IARC Monographs-100A: 347—361. Дата обращения: 3 мая 2015.
  22. ↑ Schmeiser; Nortier; Singh; da Costa; Sennesaei; Cassuto-Viguier; Ambrosetti; Rorive; Pozdzik; Phillips; Stiborova; Arlt (2014). Exceptionally long-term persistence of DNA adducts formed by carcinogenic aristolochic acid I in renal tissue from patients with aristolochic acid nephropathy. International Journal of Cancer. 135 (2): 502—507. doi:10.1002/ijc.28681. PMID 24921086. S2CID 28784835.

Ссылки

Эта статья взята у (из) Википедия. Текст лицензируется по Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0. К медиа файлам могут применятся дополнительные условия.