Прегабалин

Прегабалин — синтетический лекарственный препарат, противоэпилептическое средство^[1], он также оказывает анксиолитическое (противотревожное) действие^[2][3] и может использоваться при терапии разных вариантов нейропатической боли и фибромиалгии^[1].

Прегабалин — синтетический габапентиноид, производное гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК), но при этом он не связывается с ГАМК-рецепторами и прочими мишенями ГАМК-эргической нейротрансмиссии. Основное применение прегабалина — лечение эпилепсии (парциальные судорог) в качестве дополнительной терапии у взрослых и детей старше одного месяца при недостаточном ответе на монотерапию основным препаратом^[1] и генерализованного тревожного расстройства (ГТР)^[3][2].

Прегабалин обладает немедленным анксиолитическим эффектом, схожим с эффектом бензодиазепинов и терапевтическим действием в отношении генерализованного тревожного расстройства, что по данным на 2007 год даёт прегабалину преимущество перед другими противотревожными препаратами^[2].

Действие прегабалина при фибромиалгии имеет низкую доказательную базу (все исследования проведены на малом числе пациентов) и ограничивается коротким периодом непосредственно после приёма препарата. Прегабалин не оказывает длительного действия при фибромиалгии^[1].

Применение прегабалина для лечения нейропатических болей основано на исследованиях с малым числом пациентов и имеет слабую доказательную базу. Он может использоваться для уменьшения боли при постгерпевтической нейропатии и диабетической нейропатии, но эффект снижения боли при его приёме проявляется только у части пациентов^[1].

На 2011 год были данные об эффективности прегабалина в отношении социального тревожного расстройства^[4].

Несмотря на то, что прегабалин является структурным аналогом ГАМК, он не связывается с ГАМК-трансаминазой, рецепторами ГАМК-А и ГАМК-Б, не превращается в ГАМК или другой агонист ГАМК-рецепторов in vivo^[5]. Прегабалин селективно связывается с двумя изоформами субъединицы α2δ (α2δ-1 и -2) потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа^[6].

Прегабалин, при болях и, возможно, при прочих патологиях, вопреки распространенному мнению о его прямой опиоидной активности, не связывается с μ-, δ- и к-опиоидными рецепторами. Тем не менее, в одном исследовании было обнаружено, что лечение прегабалином специфически повышало экспрессию мРНК IL-10 и β-эндорфина в первичной спинальной микроглии, но не в нейрональных клетках, при этом значения EC50 составляли 11,5 и 13,3 uM соответственно^[7]. Тем не менее, нет достаточного количества весомых исследований, чтобы возможно было сделать однозначный вывод относительно данных, полученных в этом исследовании.

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев, у больных эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и пациентов, получавших прегабалин по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

Всасывание. Прегабалин быстро всасывается натощак. Cmax достигается через 1 ч как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет ≥90% и не зависит от дозы. При повторном применении Css достигается через 24–48 ч. При применении прегабалина после приема пищи Cmax снижается примерно на 25–30%, а Tmax увеличивается приблизительно до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на общее всасывание прегабалина.

Распределение. Кажущийся Vd прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы. В исследованиях у животных отмечали, что прегабалин проникает через ГЭБ у мышей, крыс и обезьян. Также было показано, что прегабалин может проходить через плаценту и обнаруживаться в молоке у крыс во время лактации.

Метаболизм. Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0,9% от дозы. Не отмечены признаки рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%). Фармакокинетику прегабалина при повторном применении можно предсказать на основании данных приема однократной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет.^[8]

Приём прегабалина может сопровождаться нарушением координации, эйфорией, отёком, диплопией, нарушениями внимания и памяти, трудностью подбора слов, агрессивным поведением, психозом^[9]. Также возможны головокружение, атаксия, сонливость, повышение массы тела^[10] (повышение массы тела может приводить к развитию сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистым заболеваниям^[11]).

При терапии высокими дозами прегабалина возможны изменения на ЭЭГ, удлинение PR-интервала^[11].

Редкие побочные эффекты прегабалина: аноргазмия, деперсонализация, снижение либидо, диспепсия, бессонница^[12][13].

Когортное исследование в Швеции на выборке в 190 тысяч пациентов показало, что употребление прегабалина связано с возрастанием рисков самоубийства, насильственных преступлений, случайных отравлений^[14].

В настоящее время имеется относительно небольшое количество достоверной информации о синдроме отмены прегабалина. Изучение и анализ отдельных клинических случаев предполагает, что при отмене прегабалина могут возникать следующие симптомы: бессонница, ажитация, тахикардия, паранойя, слуховые галлюцинации, тремор, потливость, головная боль, диарея^[15][16].

Наблюдались случаи злоупотребления прегабалином с последующим формированием зависимости от него^[17][18]. Перед выходом этого препарата на фармацевтический рынок было отмечено эйфоризирующее действие прегабалина. Наличие данного эффекта подтверждено при изучении аддиктивного потенциала прегабалина и габапентина, а также множеством клинических примеров^[19]. Однако, по-видимому, прегабалин обладает всё же меньшим потенциалом злоупотребления, чем бензодиазепины^[20].

Отмечается, что анализ российских и зарубежных публикаций подтверждает благоприятный профиль безопасности прегабалина на фоне относительно невысокого аддиктивного потенциала при применении в терапевтических дозах в рамках его зарегистрированных показаний^[21][22].

Эйфория указана в инструкции к препарату в качестве частого побочного эффекта со стороны психики. По данным зарубежных источников, эйфоризирующий эффект прегабалина является дозозависимым и возникает в 1,3—5,1 % случаев при дозировке, превышающей 300 мг в сутки^[19].

В работах других авторов утверждается, что многие пациенты не испытывали эйфории даже от высоких доз прегабалина (2400мг)^[22].

Контролируемые клинические испытания, в которых участвовали более 5500 пациентов, показали, что у 4 % пациентов, лечившихся прегабалином, возникло злоупотребление, в то время как в группе плацебо оно развилось лишь у 1 % пациентов^[23].

В Европе было проведено исследование практики назначений прегабалина среди 18 951 больного, которым был назначен прегабалин для лечения нейропатической боли, генерализованного тревожного расстройства или парциальных приступов эпилепсии. Авторы исследования делают выводы о том, что процент пациентов, получавших прегабалин и одновременно имевших указание на лекарственную зависимость в анамнезе, слишком низок для того, чтобы служить сигналом о риске широкомасштабного распространения злоупотребления прегабалином^[24].

Первый случай злоупотребления прегабалином был отмечен в Швеции в начале 2008 года. Случаи злоупотребления этим препаратом также отмечались в Норвегии^[18], Ирландии^[25][26], Финляндии^[27], Франции, Турции, США, Германии и России^[19]. В частности, отмечались случаи чрезмерного увеличения дозы прегабалина, использования официально не одобренных путей введения препарата^[28] (внутривенно, ректально, ингаляционно^[29]), а также сочетанного его применения с другими психоактивными веществами^[28]. Эффекты от приёма прегабалина сами пациенты описывали как сходные с «приходом от бензодиазепиновых транквилизаторов или амитриптилина»^[19]. В России психоактивное действие прегабалина стало широко известно с 2010 года, а пик его поулярности был в 2012 году^[30]. При этом один только прегабалин (прегабалин в чистом виде) наркотиком не является, наркоманы усиливают им наркотический эффект других препаратов при недостатке^[31].

Прегабалин использовался, в частности, пациентами с синдромом зависимости от опиоидов с целью купирования алгического компонента абстинентного синдрома. Имели место также единичные случаи приёма прегабалина для усиления наркотического эффекта опиоидов, в основном героина^[19]. Злоупотребление прегабалином в сочетании с сильными опиоидами является, по данным посмертных токсикологических исследований, смертельно опасным^[27].

Абстинентный синдром у лиц, страдающих зависимостью от прегабалина, проявляется стойкой бессонницей, выраженной тревожностью, снижением настроения, сенестопатическими явлениями (боли в животе, головные боли)^[19], раздражительностью, тремором, жаждой^[29], тошнотой, диареей^[32]. Также возможны психомоторное возбуждение, артериальная гипертензия и тахикардия^[29]. В структуре постабстинентных расстройств присутствуют субдепрессивные состояния, тревожность, бессонница, снижение либидо. Значительное место в постабстинентном периоде занимает обсессивное влечение к употреблению прегабалина. У тех пациентов, кто в прошлом принимал наркотики, отмена прегабалина приводила к обострению влечения к опиоидам с последующим срывом ремиссии^[19].

С 2015 года прегабалин стал выдаваться строго по рецепту — он был внесён в перечень лекарств, подлежащих предметно-количественному учету^[31].

С 1 декабря 2019 года прегабалин был внесён в российский список сильнодействующих веществ, запрещённых к свободному обороту в стране^[33]. В целях уголовного преследования незаконного оборота прегабалина Постановлением Правительства РФ № 964 от 29.12.2007 в списке «крупный размер сильнодействующих веществ» для прегабалина указано 50 граммов чистого вещества^[34].

• Габапентин
• Мирогабалин
• Крисугабалин

• Sills, G. J. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin : [англ.] // Current Opinion in Pharmacology : журн. — 2005. — Vol. 6, no. 1. — P. 108–113. — doi:10.1016/j.coph.2005.11.003. — PMID 16376147.
• Generoso, M. B. Pregabalin for generalized anxiety disorder: an updated systematic review and meta-analysis : [англ.] / M. B. Generoso, A. P. Trevizol, S. Kasper … [et al.] // International Clinical Psychopharmacology : журн. — 2017. — Vol. 32, no. 1. — P. 49–55. — doi:10.1097/YIC.0000000000000147. — PMID 27643884.

• Поспелова, Е. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Прегабалин : ЛП-004100-250117 / ООО «Изварино Фарма». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2017. — 25 января. — 13 с.
• Регистрационное удостоверение ЛП-004100 : Прегабалин // Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав РФ, 2017. — 25 января.
• Реестровая запись ФС-000532 : Прегабалин // Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав РФ, 2013. — 29 марта.

• Pregabalin : Monograph : [англ.] // Drugs.com.