Топирамат

Топирамат — противоэпилептический препарат, производный от фруктозы. Топирамат используется для лечения эпилепсии (при генерализованных или очаговых припадках) и предотвращения мигрени. Неэффективен как антиманиакальное или антидепрессивное средство при биполярном расстройстве^[1][2][3]. Также использовался при алкогольной зависимости. Применяется перорально.

К распространённым побочным эффектам относятся парестезии, потеря аппетита, утомляемость, боль в животе, выпадение волос и проблемы с концентрацией внимания. Возможные тяжёлые побочные эффекты: спутанность сознания, психотические симптомы, гепатит, импотенция, глаукома, синдром Стивенса — Джонсона, камни в почках. Топирамат относится к противоэпилептическим препаратам с самым высоким риском развития депрессии (10 % пациентов). Применение топирамата во время беременности не рекомендуется из-за риска расщелины губы / расщелины нёба у ребёнка.

Топирамат был открыт в 1979 году Брюсом Э. Марьяновым и Джозефом Ф. Гардоки во время их исследовательской работы в McNeil Pharmaceuticals. Коммерческое использование препарата началось в 1996 году. Mylan Pharmaceuticals получила окончательное одобрение FDA на продажу дженерика топирамата в Соединённых Штатах, а дженериковая версия была выпущена в сентябре 2006 года. Последний патент на топирамат в США был предназначен для использования у детей и истек 28 февраля 2009 года.

Противоэпилептический препарат, относящийся к классу сульфат-замещённых моносахаридов.

Противоэпилептическая активность топирамата обусловлена рядом его свойств. Препарат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 2 лет, в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами);
• припадки, связанные с синдромом Леннокса — Гасто, у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комплексной терапии).
• профилактика приступов мигрени у взрослых.

Топирамат используется для лечения эпилепсии у детей и взрослых. У детей он показан для лечения синдрома Леннокса — Гасто — расстройства, которое вызывает судороги и задержку развития. Чаще всего его назначают для уменьшения частоты приступов при мигрени^[1].

Сравнение эффективности лечения эпилепсии карбамазепином и топираматом показало, что 12-месячная ремиссия достигается при приёме карбамазепина раньше, чем при применении топирамата, Не было обнаружено различий между препаратами у лиц с генерализованной или неклассифицированной эпилепсией. Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщили участники во время испытаний, были усталость, «иголки и иглы» (ощущение покалывания), головная боль, желудочно-кишечные проблемы, беспокойство и депрессия. Побочные эффекты наблюдались независимо от принимаемого препарата. Для людей с фокальными приступами достоверность доказательств была оценена как умеренная или высокая. Для небольшого числа людей с генерализованным или неклассифицированным приступом достоверность данных была оценена как низкая или умеренная^[2].

В обзоре 2019 года о возможности применения топирамата при ювенильной миоклонической эпилепсии показано, что топирамат переносится лучше, чем вальпроат, но не эффективнее. Топирамат эффективнее плацебо, но этот результат был получен на малой выборке, и результаты следует интерпретировать с осторожностью^[3].

В обзоре 2014 года о возможности применения топирамата как дополнительного средства при лекарственно устойчивой эпилепсии показано, что для уменьшения количества приступов при фокальной эпилепсии топирамат при использовании с другими лекарственными средствами в три раза эффективнее, чем плацебо. Однако добавление топирамата к основному лечению увеличивает риск побочных эффектов, таких как проблемы с координацией (атаксия) и концентрацией внимания, головокружение, сонливость, усталость, тошнота, проблемы с мышлением, раздражение или онемение кожи (парестезия) и потеря веса^[4].

Обзор 2018 года показал, что топирамат не следует использовать при хронической боли в пояснице: препарат не действует как болеутоляющее средство при диабетической невропатии, единственном невропатическом состоянии, при котором он был надлежащим образом протестирован^[5].

В обзоре 2017 года о возможности применения топирамата для лечения эссенциального тремора показано, что влияние топирамата и риск побочных эффектов недостаточно выражен^[6].

Ещё одно использование топирамата не по назначению относится к лечению биполярного расстройства^[7]. Обзор, опубликованный в 2010 году, показал преимущество топирамата в лечении симптомов пограничного расстройства личности, однако авторы отметили, что оно основано только на одном рандомизированном контролируемом исследовании и требует дополнительных испытаний.

Топирамат также был использован для лечения алкоголизма. В руководстве VA / DoD 2015 по расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, топирамат отмечен как «сильная сторона» в рекомендациях по расстройствам, связанным с употреблением алкоголя.

Другие применения включают лечение ожирения и вызванного антипсихотиками набора веса при лечении посттравматического стрессового расстройства. В 2012 году комбинация фентермин / топирамат была одобрена в Соединённых Штатах для лечения похудения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, головокружение, парестезии, утомляемость, сонливость, спутанность сознания^[8], нервозность, головная боль, нарушения речи и зрения, диплопия, нистагм, анорексия, нарушение мышления, депрессия; дополнительно у детей — расстройства личности, усиленное слюноотделение, гиперкинезия; редко — извращение вкуса, возбуждение, эмоциональная лабильность, неправильная походка, апатия, психотические симптомы (в том числе в рамках синдрома насильственной нормализации)^[9], агрессивные реакции; очень редко — суицидальные мысли, дополнительно у детей — галлюцинации, негативное влияние на поведение, формирование клинической картины СДВГ^[9]. При применении топирамата часто наблюдаются когнитивные нарушения, такие как замедление мышления, замедление психомоторных реакций, снижение концентрации внимания, дисмнестический синдром, семантические речевые нарушения, нарушение вербального обучения и зрительно-моторных навыков^[10]:122, негативное влияние на беглость речи и исполнительные функции^[9].

Многие из когнитивных нарушений, вызываемых топираматом, являются дозозависимыми и чаще всего возникают при сочетании топирамата с другими препаратами^[11]. Негативное влияние топирамата на когнитивную сферу и на поведение особенно выражено в начале терапии, а также происходит при быстром повышении дозы, и это влияние может значительно снижаться при продолжении лечения и при медленном титровании дозы^[9].

Топирамат относится к противоэпилептическим препаратам с самым высоким риском развития депрессии (10 % пациентов)^[9].

Со стороны пищеварительной системы: симптомы диспепсии, тошнота, боль в животе, диарея, сухость губ; редко — повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.

Топирамат может снижать концентрацию в крови андрогенов и эстрогенов, приводя тем самым к импотенции, гипосексуальности, нарушению менструального цикла и снижая эффективность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов^[10]:48.

Со стороны органа зрения: в течение 1 месяца после начала терапии возможно развитие синдрома, характеризующегося миопией на фоне повышения внутриглазного давления. При этом отмечалось резкое снижение остроты зрения и/или боль в области глаза, миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза, повышение внутриглазного давления; в некоторых случаях — мидриаз. Возможным механизмом развития этого синдрома является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и в результате к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.

Дерматологические реакции: аллергодерматит^[8], многоформная эритема, пемфигус, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз у пациентов, получающих топирамат совместно с другими препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек.

Приём топирамата может приводить к остеопении и повышенному риску переломов, препарат способствует понижению содержания кальция и снижению минерализации костей как у детей, так и у взрослых. Это происходит главным образом в случаях многолетней политерапии, особенно у пациентов со сниженной физической активностью^[12].

Прочие побочные эффекты: почечнокаменная болезнь^[8], гиперхолестеринемия^[12], уменьшение массы тела, астения, лейкопения, олигогидроз (в основном у детей), ангидроз^[8], метаболический ацидоз (обычно не проявляющийся клинически; лишь в редких случаях встречается тяжёлый ацидоз с клиническими проявлениями (тахипноэ, гипервентиляция, раздражительность, при длительном ацидозе — почечнокаменная болезнь)^[10]:50—51, гематурия^[10]:69.

Люди, принимающие топирамат, должны знать о нижеследующих рисках:

• Следует избегать действий, требующих умственной бдительности и координации, пока не будут реализованы эффекты лекарств^{[уточнить]}.
• Топирамат ассоциируется со статистически значимым увеличением суицидальности, а «мысли о самоубийстве или действия» в настоящее время указаны в качестве одного из возможных побочных эффектов препарата «у очень небольшого числа людей, примерно у 1 из 500».
• Топирамат может нарушать терморегуляцию, особенно у детей^[12]. Пациенту следует с осторожностью совершать действия, ведущие к повышению температуры тела, такие как физические нагрузки, пребывание на сильной жаре или действия, ведущие к обезвоживанию.
• Топирамат может вызывать дефекты поля зрения.
• Топирамат может снизить эффективность оральных контрацептивов, содержащих эстроген.
• Приём топирамата в первом триместре беременности может увеличить риск расщелины губы / расщелины нёба у младенца (волчья пасть^[13]).
• Как и в случае со всеми противоэпилептическими препаратами, желательно не прекращать внезапно приём топирамата, поскольку существует риск возобновления судорог.
• По причине риска почечнокаменной болезни (нефролитиаза) топирамат следует назначать с осторожностью, если в семейном анамнезе есть указание на мочекаменную болезнь и/или при наличии у пациента гиперкальциурии. Для профилактики нефролитиаза также рекомендуется адекватная гидратация организма; нужно избегать назначения ингибиторов кальция, в частности ацетазоламида^[10]:46.

К наиболее распространённым (> 10% случаев) побочным эффектам относятся:

• Головокружение
• Снижение аппетита (в 17% случаев)^[10]:24 и потеря веса (в большинстве случаев не вызывающая ухудшения самочувствия или объективных нарушений)^[10]:47
• Парестезия — например, ощущение булавки и иглы
• Сонливость
• Тошнота
• Диарея
• Усталость
• Назофарингит
• Депрессия

При одновременном применении с карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном топирамат не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме. Одновременное применение Топамакса приводило в отдельных случаях к повышению концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента (CYP 2Cmeph).

Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении с топираматом снижают его концентрацию в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения его дозы^[12].

При одновременном применении вальпроевая кислота не влияет на концентрацию топирамата в плазме.

В проведенных исследованиях при одновременном применении однократной дозы топирамата AUC дигоксина уменьшалась на 12 %.

При одновременном применении с топираматом перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс эстрогенного компонента значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена. Кроме того, топирамат может снижать эффективность инъекционных и имплантируемых лекарственных форм гормональных контрацептивов^[14].

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• мочекаменная болезнь (с осторожностью назначать топирамат и по возможности избегать назначения^[10]:60).

Согласно данным Североамериканского регистра противоэпилептических препаратов, относительный риск развития расщелин губы и нёба у детей, чьи матери в период беременности принимали топирамат, выше в 21,3 раза по сравнению с аналогичным уровнем у населения в целом, а согласно данным регистра Великобритании — выше в 16 раз^[14]. По данной причине FDA в марте 2011 года уведомило медицинских работников и пациентов о повышенном риске развития расщелины губы и / или расщелины нёба у детей, рождённых от женщин, получавших топирамат во время беременности, и поместило их в категорию беременности D.

Перед назначением противоэпилептических препаратов рекомендуется провести ряд обследований и проанализировать анамнез пациентов, см. Побочные эффекты противосудорожных средств#Перед началом терапии. Особенно важно перед терапией топираматом провести общий анализ мочи, биохимический анализ мочи, УЗИ почек^[10]:57.

С осторожностью следует назначать топирамат детям с предшествующим интеллектуальным дефицитом, нарушениями поведения^[10]:59.

При приёме противосудорожных препаратов следует регулярно проводить такие обследования, как общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и времени крототечения, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек^[10]:63—65.

При применении топирамата может повышаться риск образования камней в почках (нефролитиаза) и появления связанных с этим симптомов (почечная колика, боль в боку и в области почки), особенно у пациентов с предрасположенностью к нефролитиазу (образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия), а также на фоне применения других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза. Для уменьшения риска развития нефролитиаза следует увеличить объём потребляемой жидкости. Из анализов и обследований особенно важно проводить общий анализ мочи и УЗИ почек на предмет выявления конкрементов^[8].

У детей, принимающих топирамат, может возникнуть гипогидроз и гипертермия — особенно важно это в жаркую погоду и во время подвижных игр. Родителей следует предупреждать о возможности возникновения таких побочных эффектов, поскольку ребёнок в этих случаях нуждается в дополнительном охлаждении из-за нарушения теплоотдачи путем конвекции^[8].

• Машковский, М. Д. Топирамат // Лекарственные средства. — 15-е изд. — М. : Новая Волна, 2005. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.
• Goodman & Gilman’s : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th. edition, 2001. ISBN 0-07-135469-7

• Топирамат (Topiramatum) на сайте Реестра лекарственных средств России
• Topamax.com
• Currently listed clinical trials related to topiramate
• FDA topiramate safety
• MSN article (недоступная ссылка)
• Effects of topiramate
• Patient oriented article on Topiramate from a neurologist
• MedlinePlus: Topiramate
• FAQ: Topiramate (Topamax), Mood Disorders and PTSD
• RxList.com: Topiramate
• Green, Ben Focus on Topiramate — a new anti-epileptic Priory Lodge Education Ltd., 1997-99. Focus on Topiramate First published May 1997. Version 1.1