Фаготерапия

Фаготерапия — использование бактериофагов, — вирусов, заражающих бактерий, для лечения и профилактики инфекций у людей и животных[1][2]. В более широком смысле термин относится к применению бактериофагов для борьбы с патогенными или нежелательными бактериями[3][4]. Такие вирусы специфически связываются с бактериальными клетками и переносят свой генетический материал через клеточную оболочку. За этим следует производство фаговых белков и нуклеиновых кислот и сборка новых фаговых частиц, что приводит к гибели бактерий. Расцвет фаготерапии пришёлся на первую половину XX века и закончился с повсеместным внедрением антибиотиков. Увеличение числа устойчивых к антибиотикам бактерий в начале XXI века стало причиной возобновления интереса к терапевтическим бактериофагам, включая появление новых центров фаготерапии и развитие регуляторных норм[5][6].

История

История фаговой терапии начинается в 1919 году, когда один из первооткрывателей вирусов бактерий, Феликс д’Эрелль, использовал фаговый препарат для борьбы с куриной холерой. Тогда же в парижском госпитале Неккер было успешно проведено лечение дизентерии у ребёнка. В 1920—1930-х годах в Европе и США было широко налажено производство фаговых препаратов, однако появление на рынке сульфаниламидов и антибиотиков, а также противоречивые данные исследований тех лет в отношении эффективности терапевтических средств на основе бактериофагов послужили причиной практически полного прекращения их использования. Исключением на этом фоне являлись Советский Союз, включая бывшую Советскую Грузию, где в 1923 году был основан специализированный институт, посвящённый исследованиям бактериофагов, и Польша[7][8]. В годы Советско-финляндской войны М. П. Покровская с соавторами обосновала целесообразность приготовления индивидуальных фаговых препаратов[9]. Повсеместный возврат к идее фаговой терапии начался в 1980-х годах с появлением в англоязычной литературе результатов изучения её эффективности на животных[10]. В 2000-х годах фаготерапия рассматривалась в основном как крайнее средство для борьбы с полирезистентными бактериями. В 2020-х годах наблюдается рост интереса к фагам как к дополнению для антибиотикотерапии[11][12].

Требования к бактериофагам

В России в медицинских целях используют исключительно литические бактериофаги, не обладающие возможностями реализации лизогенного цикла. Объясняется это в том числе тем, что умеренные бактериофаги могут способствовать горизонтальному переносу генов путём трансдукции или лизогенной конверсии. Также, некоторые профаги содержат гены токсинов, определяющих патогенность Clostridium botulinum, Corynebacterium diphtheriae и Vibrio cholerae. Случаи, когда профаги придают своим хозяевам дополнительные патогенные свойства, описаны для бактерий Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella Typhimurium, Staphylococcus aureus и Staphylococcus pyogenes[13]. Предписывается использовать бактериофаги природного происхождения[14]. В ряде стран требования к терапевтическим бактериофагам отличаются от российских. Например, поскольку умеренные бактериофаги могут проявлять литическую активность в отношении определённых штаммов бактерий, израильские специалисты не исключают их из работы и тестируют наравне с литическими. При этом контроль отсутствия опасных генов проводится методом полногеномного секвенирования[15][16]. Европейская фармакопея допускает применение умеренных бактериофагов при надлежащем обосновании и наличии разрешения и не налагает ограничений на использование генетически модифицированных фагов[17]. Терапевтические бактериофаги классифицируются как биотехнологические лекарственные препараты[18].

Особенности бактериофагов как противомикробных средств

Диапазон действия большинства бактериофагов ограничивается штаммами одного вида бактерий, причём это действие никогда не распространяется на все генетические варианты инфекционного агента. С одной стороны, это позволяет сохранить нормальные компоненты микробиоты человеческого организма. С другой стороны, это обусловливает обязательность проведения лабораторных анализов на чувствительность при назначении лечения, а также подразумевает постоянную доработку состава фаговых препаратов исходя из актуальных данных по циркулирующим на той или иной территории штаммам возбудителей[19]. По некоторым оценкам, литические бактериофаги отдельных семейств в среднем проявляют активность в отношении 18—70 % штаммов бактерий одного вида. В то время как бактериофаги, инфицирующие Staphylococcus aureus, в среднем лизируют 73 % штаммов, фаги Acinetobacter baumannii активны в отношении только 4 % бактерий, что может указывать на неравнозначную применимость фаготерапии при заболеваниях различной этиологии[20]. Стандартный путь решения проблемы узкой специфичности состоит в приготовлении смесей разных фагов, «коктейлей». Коктейль может обладать активностью в отношении одного вида бактерий, — «моновалентный бактериофаг», или нескольких, — «поливалентный». Вследствие того, что состав зарегистрированных лекарственных препаратов на основе бактериофагов подлежит корректировке при выпуске каждой новой партии[21], для лабораторного анализа на чувствительность и лечения необходимо использовать фаги одной и той же серии[22].

Фаговые препараты являются иммуногенными. Во всех случаях у пациентов через две или три недели после окончания фаготерапии в значимых титрах образуются штамм-специфичные антитела, что приводит к инактивации фагов. Поэтому при назначении повторных курсов необходима замена фаговых препаратов[23][22]. Бактериофаги взаимодействуют с системой врождённого иммунитета через фагоцитоз и цитокиновые ответы, а также влияют на адаптивный иммунитет, воздействуя на выработку антител и активацию клеток-эффекторов[24][25].

При низкой концентрации фаговых частиц в среде и малом количестве чувствительных бактерий характерное время адсорбции фага может превышать время, необходимое для деления бактерий, и всегда существует некоторая пороговая концентрация бактерий, необходимая для поддержания фаговой популяции[7]. Эффективное применение бактериофагов для контроля бактериального роста подразумевает либо наличие достаточного числа чувствительных бактерий, либо высокий титр вирусных частиц в используемом препарате[26]. В частности, наличие в терапевтическом коктейле малой примеси фага, способного вызвать лизис этиологического агента, не гарантирует эффективности препарата[27].

Изменчивость бактериофагов, в свою очередь, позволяет в лабораторных условиях получать вирусы с расширенным диапазоном действия[28]. Адаптация к бактериям происходит в основном за счёт рекомбинации геномов нескольких вирусов, одновременно культивируемых на целевом штамме[29][30]. При развитии фагорезистентности в ходе терапии предложено из биоматериала пациентов выделять варианты фагов, преодолевшие бактериальную устойчивость, и использовать их для продолжения лечения[11].

Вирулентные бактериофаги различаются по значимым для практики свойствам, включая диапазон действия, продолжительность цикла репликации и выход фаговых частиц на одну бактериальную клетку[31]. Некоторые бактериофаги несут гены ферментов, разрушающих биоплёнки[32]. Также известны медицинские бактериофаги, плохо проникающие через внеклеточный матрикс биоплёнок[33]. В серии случаев успешного применения фаговой «терапии сострадания» при костно-суставных инфекциях, вызванных в основном биоплёнкообразующим Staphylococcus aureus, лечение предварялось санацией очагов инфекции[34].

Как правило, фаговые препараты не вызывают побочных явлений[35][36]. Однако их появление не исключено полностью. Среди возможных причин называют использование неочищенных фаголизатов, прямое взаимодействие фага с иммунной системой макроорганизма и высвобождение эндотоксинов в ходе лизиса бактерий. В то же время, количество эндотоксинов, высвобождаемых вследствие действия антибиотиков, так же иногда имеет клиническое значение[37]. При внутривенном введении частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата[38].

  • Ширина спектров бляшкообразующей активности литических бактериофагов в зависимости от вида бактерии
  • Ширина спектров бляшкообразующей активности литических бактериофагов в зависимости от семейства бактериофагов

Тактика применения

Различают два основных направления фаготерапии. Первое основано на применении стандартных препаратов, в рамках второго вирусы подбираются для лечения каждого конкретного пациента индивидуально[39]. Кроме того, существует практика изготовления смешанных фаговых препаратов, специфичных к спектру возбудителей, циркулирующих в отдельно взятых больничных стационарах[40][41]. В любом случае фаговая терапия назначается только после проведения лабораторного анализа на чувствительность к бактериофагам и установления высокой литической активности бактериофагов в отношении инфекционных штаммов бактерий[9][42].

При сочетанном применении фагов и антибиотиков можно наблюдать взаимное усиление действия, аддитивные эффекты и антагонизм[43][44]. В некоторых случаях характер взаимодействия можно предсказать исходя из класса антибиотика и специфичности рецептор-связывающих белков, независимо от таксономической принадлежности бактериофага[45]. Отдельные центры фаготерапии оценивают тип сочетанного действия при проведении рутинных тестов фаговой активности[16].

Развитие кросс-резистентности к фагам и антибиотикам имеет достаточно малую вероятность вследствие того, что бактериофаги проникают в бактериальную клетку и разрушают её по механизмам, отличным от механизмов действия антибиотиков[46][47]. В то же время, один из наиболее известных механизмов возникновения бактериальной резистентности к бактериофагам связан с потерей поверхностных структур, отвечающих за прикрепление вируса. Если эти структуры также необходимы для работы антибиотика, то бактериофаг будет стимулировать развитие антибиотикорезистентности. Такое развитие событий теоретически возможно, например, для Klebsiella pneumoniae, бактериофагов, использующих в качестве рецепторов порины, и β-лактамов, устойчивость к которым возникает из-за потери поринов. Во избежание этого рекомендуется использовать такие сочетания антибиотиков и бактериофагов, при которых проникновение в клетку или размножение вируса не зависит от подавляемой антибиотиком клеточной системы[11].

Приобретённая устойчивость

В ходе лечения фаговыми препаратами в большей части задокументированных случаев в остаточной популяции бактерий наблюдалось если не полное, то по крайней мере частичное замещение фагорезистентными формами[48], причём для развития устойчивости может быть достаточно двух дней применения препарата[49]. Поэтому по ходу лечения имеет смысл проводить мониторинг чувствительности с целью своевременной частичной или полной замены терапевтических фагов. В качестве меры по борьбе с резистентностью также рассматривается адаптация фагов к устойчивым штаммам в лабораторных условиях[50].

Устойчивые бактерии становятся менее опасными, если компоненты клеточной оболочки, так называемые «фаговые рецепторы», распознаваемые вирусами, являются также факторами патогенности. Список примеров таких рецепторов включает в себя компоненты капсул, мембранные насосы и структуры, отвечающие за адгезию. Устойчивые к бактериофагам микроорганизмы могут характеризоваться пониженной скоростью роста и значительно сокращённой продолжительностью жизни[31][51]. Иногда приобретённая фагорезистентность сопровождается повышенной чувствительностью к антибиотикам. Это рассматривается как основание для выбора в пользу более длительных курсов фаготерапии, которые следует продолжать даже несмотря на развившуюся резистентность[36]. С другой стороны, при развитии устойчивости Escherichia coli к одному из бактериофагов семейства Drexlerviridae появляются мутанты, обладающие повышенной устойчивостью к тетрациклину за счет изменений в структуре липополисахаридов[52].

Фаготерапия в России

По состоянию на октябрь 2024 года, в Российской Федерации было зарегистрировано 14 лекарственных препаратов на основе бактериофагов производства НПО «Микроген»[53]. В это число входили жидкие лекарственные формы и таблетированные препараты с кислотоустойчивой оболочкой. На низком уровне убедительности, применение бактериофагов рекомендовано при лечении острого синусита и сальмонеллёза у взрослых[54][55]. Эффективность комбинированного с антибиотиками лечения перипротезной инфекции бактериофагами была показана в нерандомизированном проспективном открытом исследовании с историческим контролем[56]. В Санкт-Петербурге один из препаратов был успешно использован для купирования внутрибольничной вспышки инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniae в отделении реанимации новорожденных. В то время как рутинные меры инфекционного контроля, принятые для устранения вспышки, оказались неэффективными, использование фагового препарата позволило на месяц снизить до нуля частоту инфицирования K. pneumoniae в отделении[57].

В марте 2025 года в РФ было девять фаговых фармацевтических субстанций с действующей регистрацией, все — производства НПЦ «Микромир»[53]. Лечение бактериофагами, не зарегистрированными в качестве лекарственных средств, осуществляется в рамках научных исследований, проводимых различными центрами. Как правило, оно проводится при отсутствии альтернатив, — выявлении полирезистентного к антибиотикам возбудителя[22]. Например, клинические испытания бактериофагов, проведённые в 2012—2018 годах в Новосибирске на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница» и Центра новых медицинских технологий, позволили сформулировать требования к фаговой «терапии милосердия» при синдроме диабетической стопы[58][59]. Критериями для назначения терапии являются наличие бактериальной инфекции, однозначные показания к плановой ампутации и плохой ответ на проведённую ранее антибактериальную терапию, включая антибиотикотерапию. При назначении фаговых препаратов требуется получение письменного информированного согласия пациента. Такие коллекционные штаммы облигатно вирулентных фагов не должны содержать последовательностей, кодирующих токсины, что определяется полногеномным секвенированием. Бактериофаги, наносимые на очаги некроза при синдроме диабетической стопы, должны иметь титр от 107 до 1010 бляшкообразующих единиц на миллилитр. Если бактериофаг имеет недостаточно высокий титр, препарат готовится заново[59].

Фаготерапия в других странах

В Бельгии, Франции и Португалии врачи могут назначать экстемпоральные препараты, собранные в больничных аптеках из отдельных бактериофагов, качество и безопасность которых контролируются независимыми лабораториями, например, Бельгийским научным институтом общественного здравоохранения[60].

В США фаговая терапия осуществляется посредством подачи заявки на исследование нового препарата для одного пациента (SPIND) в FDA, в рамках программы расширенного доступа к экспериментальным лекарствам eaIND. FDA рассматривает клинические показания, протокол фаготерапии, производство фагов и предлагаемую форму согласия. Пациенты, получающие такое лечение, не могут быть кандидатами на включение в существующие клинические испытания, что увеличивает число клинических испытаний в области фаготерапии. Требуется одобрение Институционального наблюдательного совета или его отказ от рассмотрения заявки[61].

Ограничения и проблемы

Поскольку фаготерапия возможна только при обеспечении непосредственного контакта вирусов с инфекционным агентом, спектр состояний, при которых она применима, ограничен раневыми инфекциями, урогенитальными инфекциями, инфекциями ЖКТ, глазными инфекциями и инфекциями уха, горла и носа[62]. Бактериофаги проигрывают антибиотикам по скорости возникновения бактериальной устойчивости и возможности эмпирического назначения из-за узких спектров литической активности. Поэтому нишей фаготерапии является лечение заболеваний, обусловленных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью[63], а разработка и применение соответствующих препаратов может иметь низкую рентабельность[64].

Направления развития

Считается, что эффективность и безопасность антимикробной терапии природными бактериофагами в целом доказана. Клинические испытания показали, что фаг эффективен, когда нужное количество нужного бактериофага (или бактериофагов) доставляется в нужное место для очистки очага инфекции, содержащего достаточное число чувствительных бактериальных клеток. Однако в опубликованных к 2022 году клинических исследованиях эта совокупность факторов не была согласована. В частности, неудовлетворительные или непредсказуемые результаты были получены при введении фаговых препаратов без учета их фармакокинетики и фармакодинамики[65][66]. В связи с этим, некоторые авторы рекомендуют прогнозировать эффективность лечения с помощью предварительного расчёта фармакодинамических параметров[67]. Важными причинами неудовлетворительных результатов ранних клинических испытаний также называют использование препаратов с фиксированной рецептурой и пренебрежение как высокой специфичностью бактериофагов, так и коэволюцией вирусов и бактерий, выражающейся в развитии фагорезистентности и в адаптации вирусов к микроорганизмам. Большое значение для результатов клинического испытания может иметь падение титра фагового препарата во время хранения[11]. Существующие рекомендации по описанию доклинических исследований в области фаготерапии нацелены на облегчение трансляции результатов в клиническую практику и обеспечение воспроизводимости экспериментов. Среди большого количества параметров и факторов, которые следует учитывать, упоминаются титр и стабильность фагового препарата[68]. Высказано мнение о том, что исследования в области фаготерапии должны перейти от вопроса о принципиальной жизнеспособности концепции к вопросу о том, как фаготерапия работает в различных условиях[65]. Целесообразны поиск оптимальных дозировок, путей и режима введения препаратов, подходов к выбору терапевтических фагов, контроль фагорезистентности, параметров фармакокинетики и фармакодинамики, иммунного ответа[37]. С июня 2024 года комитет EUCAST разрабатывает руководство по тестированию фаговой активности[60][69].

Примечания

  1. ↑ Abedon S. T., García P., Mullany P., et al. Editorial: Phage Therapy: Past, Present and Future (англ.) // Frontiers in Microbiology. — 2017. — Vol. 8. — P. 981. — doi:10.3389/fmicb.2017.00981. — PMID 28663740.
  2. ↑ Clavijo-Coppens F., Torres-Barceló C., Ansaldi M., et al. Phage-mediated biocontrol against plant pathogenic bacteria // Biocontrol of Plant Disease (англ.). — Hoboken: John Wiley & Sons, 2022. — P. 173—216.
  3. ↑ Kutter E., De Vos D., Gvasalia G., et al. Phage therapy in clinical practice: treatment of human infections (англ.) // Current Pharmaceutical Biotechnology. — 2010. — Vol. 11, iss. 1. — P. 69—86. — doi:10.2174/138920110790725401. — PMID 20214609.
  4. ↑ Young R., Gill J. J. Phage therapy redux--What is to be done? (англ.) // Science. — 2015. — Vol. 350, no. 6265. — P. 1163—1164. — doi:10.1126/science.aad6791. — PMID 26785457.
  5. ↑ Aswani V. H., Shukla S. K. An early history of phage therapy in the United States: Is it time to reconsider? (англ.) // Clinical Medicine & Research. — 2021. — Vol. 19, iss. 2. — P. 82—89. — doi:10.3121/cmr.2021.1605. — PMID 34172535.
  6. ↑ Petrovic Fabijan A., Iredell J., Danis-Wlodarczyk K., et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges (англ.) // PLoS Biology. — 2023. — Vol. 21, iss. 5. — P. e3002119. — doi:10.1371/journal.pbio.3002119. — PMID 37220114.
  7. ↑ 1 2 Летаров А. В. Современные концепции биологии бактериофагов. — М.: ДеЛи, 2019. — 384 с. — ISBN 978-5-6042712-4-7.
  8. ↑ About Eliava Institute (англ.). G. Eliava Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology. Дата обращения: 25 марта 2025.
  9. ↑ 1 2 Покровская М. П., Каганова Л. С., Морозенко М. А., и др. Лечение ран бактериофагом. — М.: Медгиз, 1941. — 51 с.
  10. ↑ Nikolich M. P., Filippov A. A. Bacteriophage therapy: developments and directions (англ.) // Antibiotics. — 2020. — Vol. 9, iss. 3. — P. 135. — doi:10.3390/antibiotics9030135. — PMID 32213955.
  11. ↑ 1 2 3 4 Pirnay J. P., Ferry T., Resch G. Recent progress toward the implementation of phage therapy in Western medicine (англ.) // FEMS Microbiology Reviews. — 2022. — Vol. 46, iss. 1. — P. fuab040. — doi:10.1093/femsre/fuab040. — PMID 34289033.
  12. ↑ Skurnik M. Can bacteriophages replace antibiotics? (англ.) // Antibiotics. — 2022. — Vol. 11, iss. 5. — P. 575. — doi:10.3390/antibiotics11050575. — PMID 35625219.
  13. ↑ Асланов Б. И., Зуева Л. П., Кафтырева Л. А., и др. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. Федеральные клинические рекомендации. — М., 2014. — 39 с. — [Архивировано 21 октября 2020 года.]
  14. ↑ Бактериофаги // Государственная фармакопея Российской Федерации XIV / Министерство здравоохранения Российской Федерации. — М., 2018.
  15. ↑ Gelman D., Yerushalmy O., Alkalay-Oren S., et al. Clinical Phage Microbiology: a suggested framework and recommendations for the in-vitro matching steps of phage therapy (англ.) // The Lancet Microbe. — 2021. — Vol. 2, iss. 10. — P. e555—e563. — doi:10.1016/S2666-5247(21)00127-0. — PMID 35544180.
  16. ↑ 1 2 Yerushalmy O., Braunstein R., Alkalay-Oren S., et al. Towards standardization of phage susceptibility testing: the Israeli phage therapy center "Clinical Phage Microbiology"-a pipeline proposal (англ.) // Clinical Infectious Diseases. — 2023. — Vol. 77, iss. Suppl 5. — P. S337—S351. — doi:10.1093/cid/ciad514. — PMID 37932122.
  17. ↑ Council of Europe. 5.31. Phage therapy medicinal products // European Pharmacopoeia Eleventh Edition (англ.). — Strasbourg, 2024.
  18. ↑ Биотехнологические лекарственные препараты // Государственная фармакопея Российской Федерации XIV / Министерство здравоохранения Российской Федерации. — М., 2018.
  19. ↑ Pirnay J. P., Blasdel B. G., Bretaudeau L., et al. Quality and safety requirements for sustainable phage therapy products (англ.) // Pharmaceutical Research. — 2015. — Vol. 32, iss. 7. — P. 2173—2179. — doi:10.1007/s11095-014-1617-7. — PMID 25585954.
  20. ↑ Pchelin I. M., Smolensky A. V., Azarov D. V., et al. Lytic spectra of tailed bacteriophages: a systematic review and meta-analysis (англ.) // Viruses. — 2024. — Vol. 16, iss. 12. — P. 1879. — doi:10.3390/v16121879. — PMID 39772189.
  21. ↑ Зурабов А. Ю., Жиленков Е. Л., Попова В. М. Снова о фаготерапии: что не так, а что так? // Медицинский совет. — 2016. — № 16. — С. 44—50. — doi:10.21518/2079-701X-2016-16-44-50.
  22. ↑ 1 2 3 Алешкин А. В., Селькова Е. П., Ершова О. Н., и др. Концепция персонализированной фаготерапии пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии, страдающих инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2018. — Т. 3, вып. 2. — С. 66—74. — doi:10.23946/2500-0764-2018-3-2-66-74. Архивировано 21 января 2022 года.
  23. ↑ Bochkareva S. S., Aleshkin A. V., Ershova O. N., et al. Anti-phage аntibody response in phage therapy against healthcare-associated infections (HAIs) (англ.) // Infectious diseases. — 2017. — Vol. 15, iss. 1. — P. 35—40. — doi:10.20953/1729-9225-2017-1-35-40.
  24. ↑ Van Belleghem J. D., Dąbrowska K., Vaneechoutte M., et al. Interactions between bacteriophage, bacteria, and the mammalian immune system (англ.) // Viruses. — 2018. — Vol. 11, iss. 1. — P. 10. — doi:10.3390/v11010010. — PMID 30585199.
  25. ↑ Popescu M., Van Belleghem J. D., Khosravi A., et al. Bacteriophages and the immune system (англ.) // Annual Review of Virology. — 2021. — Vol. 8, iss. 1. — P. 415—435. — doi:10.1146/annurev-virology-091919-074551. — PMID 34014761.
  26. ↑ Harper D. R. Selection of disease targets for phage therapy // Bacteriophages (англ.) / D. R. Harper, S. T. Abedon, B. H. Burrowes, M. L. McConville (eds). — Cham: Springer, 2020. — P. 1—22. — ISBN 978-3-319-40598-8. — doi:10.1007/978-3-319-40598-8_42-1.
  27. ↑ Kornienko M., Kuptsov N., Gorodnichev R., et al. Contribution of Podoviridae and Myoviridae bacteriophages to the effectiveness of anti-staphylococcal therapeutic cocktails (англ.) // Scientific Reports. — 2020. — Vol. 10, iss. 1. — P. 18612. — doi:10.1038/s41598-020-75637-x. — PMID 33122703.
  28. ↑ Merabishvili M., Pirnay J. P., De Vos D. Guidelines to compose an ideal bacteriophage cocktail // Bacteriophage Therapy (англ.) / J. Azeredo, S. Sillankorva (eds). — 2024. — Vol. 2734. — P. 49—66. — (Methods in Molecular Biology). — ISBN 978-1-0716-3523-0. — doi:10.1007/978-1-0716-3523-0_4. — PMID 38066362.
  29. ↑ Burrowes B. H., Molineux I. J., Fralick J. A. Directed in vitro evolution of therapeutic bacteriophages: The Appelmans protocol (англ.) // Viruses. — 2019. — Vol. 11, iss. 3. — P. 241. — doi:10.3390/v11030241. — PMID 30862096.
  30. ↑ Sáez Moreno D., Visram Z., Mutti M., et al. ε2-phages are naturally bred and have a vastly improved host range in Staphylococcus aureus over wild type phages (англ.) // Pharmaceuticals. — 2021. — Vol. 15, iss. 4. — P. 325. — doi:10.3390/ph14040325. — PMID 33918287.
  31. ↑ 1 2 Hyman P. Phages for phage therapy: isolation, characterization, and host range breadth (англ.) // Pharmaceuticals. — 2019. — Vol. 12, iss. 1. — P. 35. — doi:10.3390/ph12010035. — PMID 30862020.
  32. ↑ Knecht L. E., Veljkovic M., Fieseler L. Diversity and function of phage encoded depolymerases (англ.) // Frontiers in Microbiology. — 2020. — Vol. 10. — P. 2949. — doi:10.3389/fmicb.2019.02949. — PMID 31998258.
  33. ↑ Pires D. P., Melo L. D. R., Azeredo J. Understanding the complex phage-host interactions in biofilm communities (англ.) // Annual Review of Virology. — 2021. — Vol. 8, iss. 1. — P. 73—94. — doi:10.1146/annurev-virology-091919-074222. — PMID 34186004.
  34. ↑ Patey O., McCallin S., Mazure H., et al. Clinical indications and compassionate use of phage therapy: personal experience and literature review with a focus on osteoarticular infections (англ.) // Viruses. — 2018. — Vol. 11, iss. 1. — P. 18. — doi:10.3390/v11010018. — PMID 30597868.
  35. ↑ McCallin S., Alam Sarker S., Barretto C., et al. Safety analysis of a Russian phage cocktail: from metagenomic analysis to oral application in healthy human subjects (англ.) // Virology. — 2013. — Vol. 443, iss. 2. — P. 187—196. — doi:10.1016/j.virol.2013.05.022. — PMID 23755967.
  36. ↑ 1 2 Górski A., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., et al. Phage therapy: combating infections with potential for evolving from merely a treatment for complications to targeting diseases (англ.) // Frontiers in Microbiology. — 2016. — Vol. 7. — P. 1515. — doi:10.3389/fmicb.2016.01515. — PMID 27725811.
  37. ↑ 1 2 Luong T., Salabarria A. C., Roach D. R. Phage therapy in the resistance era: where do we stand and where are we going? (англ.) // Clinical Therapeutics. — 2020. — Vol. 42, iss. 9. — P. 1659—1680. — doi:10.1016/j.clinthera.2020.07.014. — PMID 32883528.
  38. ↑ Kim P., Sanchez A. M., Penke T. J. R., et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LBP-EC01, a CRISPR-Cas3-enhanced bacteriophage cocktail, in uncomplicated urinary tract infections due to Escherichia coli (ELIMINATE): the randomised, open-label, first part of a two-part phase 2 trial (англ.) // The Lancet Infectious Diseases. — 2024. — Vol. 24, iss. 12. — P. 1319—1332. — doi:10.1016/S1473-3099(24)00424-9. — PMID 39134085.
  39. ↑ Ландышев Н. Н., Воронько Я. Г., Тимошина О. Ю., и др. Обзор законодательства в области обращения персонализированных препаратов бактериофагов // Вопросы вирусологии. — 2020. — Т. 65, вып. 5. — С. 259—266. — doi:10.36233/0507-4088-2020-65-5-2. — PMID 33533209.
  40. ↑ Zurabov F., Petrova M., Zurabov A., et al. Adaptive phage therapy for the prevention of recurrent nosocomial pneumonia: Novel protocol description and case series (англ.) // Antibiotics. — 2023. — Vol. 12, iss. 12. — P. 1734. — doi:10.3390/antibiotics12121734. — PMID 38136768.
  41. ↑ Subedi D., Gordillo Altamirano F., Deehan R., et al. Rational design of a hospital-specific phage cocktail to treat Enterobacter cloacae complex infections (англ.) // Nature Microbiology. — 2025. — doi:10.1038/s41564-025-02130-4. — PMID 40993246.
  42. ↑ Асланов Б. И., Зуева Л. П., Пунченко О. Е., и др. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. Методические рекомендации. — М., 2022. — 32 с. — [Архивировано 7 июня 2024 года.]
  43. ↑ Gu Liu C., Green S. I., Min L., et al. Phage-antibiotic synergy is driven by a unique combination of antibacterial mechanism of action and stoichiometry (англ.) // mBio. — 2020. — Vol. 11, iss. 4. — P. e01462-20. — doi:10.1128/mBio.01462-20. — PMID 32753497.
  44. ↑ Gorodnichev R. B., Krivulia A. O., Kornienko M. A., et al. Phage-antibiotic combinations against Klebsiella pneumoniae: impact of methodological approaches on effect evaluation (англ.) // Frontiers in Microbiology. — 2025. — Vol. 16. — P. 1530819. — doi:10.3389/fmicb.2025.1530819. — PMID 40143863.
  45. ↑ Kim M. K., Chen Q., Echterhof A., et al. A blueprint for broadly effective bacteriophage-antibiotic cocktails against bacterial infections (англ.) // Nature Communications. — 2024. — Vol. 15, iss. 1. — P. 9987. — doi:10.1038/s41467-024-53994-9. — PMID 39609398.
  46. ↑ Zhang G., Zhao Y., Paramasivan S., et al. Bacteriophage effectively kills multidrug resistant Staphylococcus aureus clinical isolates from chronic rhinosinusitis patients (англ.) // International Forum of Allergy & Rhinology. — 2018. — Vol. 8, iss. 3. — P. 406—414. — doi:10.1002/alr.22046. — PMID 29240296.
  47. ↑ Valente L., Prazak J., Que Y. A., et al. Progress and pitfalls of bacteriophage therapy in critical care: a concise definitive review (англ.) // Critical Care Explorations. — 2021. — Vol. 3, iss. 3. — P. e0351. — doi:10.1097/CCE.0000000000000351. — PMID 33786430.
  48. ↑ Oechslin F. Resistance development to bacteriophages occurring during bacteriophage therapy (англ.) // Viruses. — 2018. — Vol. 10, iss. 7. — P. 351. — doi:10.3390/v10070351. — PMID 29966329.
  49. ↑ Liu M., Hernandez-Morales A., Clark J., et al. Comparative genomics of Acinetobacter baumannii and therapeutic bacteriophages from a patient undergoing phage therapy (англ.) // Nature Communications. — 2022. — Vol. 13, iss. 1. — P. 3776. — doi:10.1038/s41467-022-31455-5. — PMID 35773283.
  50. ↑ McCallin S., Oechslin F. Bacterial resistance to phage and its impact on clinical therapy // Phage therapy: a practical approach (англ.) / A. Górski, R. Międzybrodzki, J. Borysowski (eds). — Cham: Springer, 2019. — P. 59—88. — ISBN 978-3-030-26736-0. — doi:10.1007/978-3-030-26736-0_3.
  51. ↑ León M., Bastías R. Virulence reduction in bacteriophage resistant bacteria (англ.) // Frontiers in Microbiology. — 2015. — Vol. 6. — P. 343. — doi:10.3389/fmicb.2015.00343. — PMID 25954266.
  52. ↑ Burmeister A. R., Fortier A., Roush C., et al. Pleiotropy complicates a trade-off between phage resistance and antibiotic resistance (англ.) // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2020. — Vol. 117, iss. 21. — P. 11207—11216. — doi:10.1073/pnas.1919888117. — PMID 32424102.
  53. ↑ 1 2 Государственный реестр лекарственных средств. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Дата обращения: 21 октября 2024.
  54. ↑ Министерство здравоохранения РФ, Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. Клинические рекомендации. Острый синусит. — М., 2024. — 53 с.
  55. ↑ Министерство здравоохранения РФ, Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского (НАСИБ). Клинические рекомендации. Сальмонеллез у взрослых. — М., 2024. — 53 с.
  56. ↑ Fedorov E., Samokhin A., Kozlova Y., et al. Short-term outcomes of phage-antibiotic combination treatment in adult patients with periprosthetic hip joint infection (англ.) // Viruses. — 2023. — Vol. 15, iss. 2. — P. 499. — doi:10.3390/v15020499. — PMID 36851713.
  57. ↑ Асланов Б. И., Любимова А. В., Зуева Л. П. Бактериофаги как эффективные противоэпидемические средства для купирования вспышек внутрибольничных инфекций // Журнал инфектологии. — 2019. — Т. 11, вып. 1. — С. 65—70. — doi:10.22625/2072-6732-2019-11-1-65-70.
  58. ↑ Бактериофаги: «Истребить врага и не затронуть друзей». ИХБФМ СО РАН (4 апреля 2014). Дата обращения: 21 января 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.
  59. ↑ 1 2 Morozova V. V., Kozlova Y. N., Ganichev D. A., et al. Bacteriophage treatment of infected diabetic foot ulcers (англ.) // Methods in Molecular Biology. — 2018. — Vol. 1693. — P. 151—158. — doi:10.1007/978-1-4939-7395-8_13. — PMID 29119439.
  60. ↑ 1 2 Djebara S., Lavigne R., Pirnay J. P. Implementation challenges of personalised phage therapy (англ.) // Lancet. — 2025. — Vol. 405, no. 10493. — P. 1901—1903. — doi:10.1016/S0140-6736(25)00737-8. — PMID 40449960.
  61. ↑ Würstle S., Lee A., Kortright K. E., et al. Optimized preparation pipeline for emergency phage therapy against Pseudomonas aeruginosa at Yale University (англ.) // Scientific Reports. — 2024. — Vol. 14, iss. 1. — P. 2657. — doi:10.1038/s41598-024-52192-3. — PMID 38302552.
  62. ↑ Krylov V., Shaburova O., Krylov S., et al. A genetic approach to the development of new therapeutic phages to fight Pseudomonas aeruginosa in wound infections (англ.) // Viruses. — 2013. — Vol. 5, iss. 1. — P. 15—53. — doi:10.3390/v5010015. — PMID 23344559.
  63. ↑ Власов В. В., Тикунова Н. В., Морозова В. В. Бактериофаги как терапевтические препараты: что сдерживает их применение в медицине // Биохимия. — 2020. — Т. 85, вып. 11. — С. 1587—1600. — doi:10.31857/S0320972520110068. Архивировано 15 июня 2024 года.
  64. ↑ Nagel T., Musila L., Muthoni M., et al. Phage banks as potential tools to rapidly and cost-effectively manage antimicrobial resistance in the developing world (англ.) // Current Opinion in Virology. — 2022. — Vol. 53. — P. 101208. — doi:10.1016/j.coviro.2022.101208. — PMID 35180534.
  65. ↑ 1 2 Nilsson A. S. Pharmacological limitations of phage therapy (англ.) // Upsala Journal of Medical Sciences. — 2019. — Vol. 124, iss. 4. — P. 218—227. — doi:10.1080/03009734.2019.1688433. — PMID 31724901.
  66. ↑ Stacey H. J., De Soir S., Jones J. D. The safety and efficacy of phage therapy: a systematic review of clinical and safety trials (англ.) // Antibiotics. — 2022. — Vol. 11, iss. 10. — P. 1340. — doi:10.3390/antibiotics11101340. — PMID 36289998.
  67. ↑ Abedon S. T. Automating predictive phage therapy pharmacology (англ.) // Antibiotics. — 2023. — Vol. 12, iss. 9. — P. 1423. — doi:10.3390/antibiotics12091423. — PMID 37760719.
  68. ↑ Abedon S. T. Information phage therapy research should report (англ.) // Pharmaceuticals. — 2017. — Vol. 10, iss. 2. — P. 43. — doi:10.3390/ph10020043. — PMID 28468287.
  69. ↑ The EUCAST Ad hoc Subcommittee on Phage susceptibility testing (англ.). The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Дата обращения: 10 июля 2025.


Эта статья взята у (из) Википедия. Текст лицензируется по Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0. К медиа файлам могут применятся дополнительные условия.