Фершт, Алан Рой

Сэр Алан Рой Фершт (англ. Sir Alan Roy Fersht; 21 апреля 1943, Лондон, Великобритания) – выдающийся британский учёный-химик в лаборатории молекулярной биологии совета по медицинским исследованиям в Кембридже.^[1]

Будущий учёный Алан Рой Фершт появился на свет 21 апреля 1943 года ^[2] в восточном лондонском районе Хакни ^[3]. Он вырос в семье профессиональных портных: отец Филипп создавал модели женской одежды, а мать Бетти занималась пошивом. Семейные корни уходят к еврейским иммигрантам из Восточной Европы – его предки переехали в Великобританию из Польши, Литвы и Беларуси.

Среднее образование Фершт получил в лондонской грамматической школе сэра Джорджа Монукса в Уолтемстоу, которая придерживалась традиционного раздельного обучения ^{[4] [2]}. Ещё в школьные годы проявился его аналитический ум – в 1961 году он стал чемпионом графства Эссекс по шахматам в юношеской категории. ^[5]

Фершт получил государственную стипендию для обучения в знаменитом колледже Гонвилл-энд-Киз Кембриджского университета, где изучал естественные науки. Его академические достижения: в 1964 году он сдал первый общеобразовательный этап экзаменов Трайпоса, а в 1965 году с отличием завершил специализированную часть по химии. В 1968 году учёный успешно защитил диссертацию и получил степень доктора философии.

В 1968 после защиты диссертации Фершт проводил исследования в университете Брандейса под руководством Уильяма Дженкса. Вернувшись в Кембридж в 1969 году, он возглавил исследовательскую группу в лаборатории молекулярной биологии совета по медицинским исследованиям (до 1977 года) и получил позицию младшего научного сотрудника в колледже Иисуса (до 1972 года).

С 1978 по 1988 год Фершт занимал должность исследовательского профессора, финансируемую фондом Вольфсона, в Лондонском королевском обществе, и профессора биологической химии в Имперском колледже Лондона. В течение первого года он взял академический отпуск для работы в Стэнфордском университете по стипендии Элеоноры Рузвельт Американского онкологического общества, где проводил исследования с Артуром Корнбергом.

С 1988 по 2010 год Фершт получил звание профессора на кафедре органической химии под руководством Херчела Смита в Кембридже. Параллельно он руководил Кембриджским центром белковой инженерии с 1990 года до своего ухода на пенсию в 2010 году, после чего получил почётный статус заслуженного руководителя группы в лаборатории молекулярной биологии совета по медицинским исследованиям. Является пожизненным членом колледжа Гонвилл-энд-Киз.

С 2012 по 2018 год Фершт занимал должность главы одного из старейших колледжей Кембриджа – Гонвилл-энд-Киз. ^[4]

Сфера научных интересов Алана Фершта охватывает область на стыке трёх дисциплин: химии, молекульной биологии и биофизики. Основная цель его работы – фундаментальное изучение белков. Благодаря своим новаторским работам, Фершт признаётся научным сообществом как один из создателей и пионеров совершенно нового направления – белковой инженерии. ^{[6] [7]}

В ходе работы над докторской диссертацией Алан Фершт исследовал явление внутримолекулярного катализа, используя гидролиз аспирина как модель для изучения механизмов ферментативного катализа. Его пригласили в лабораторию молекулярной биологии совета по медицинским исследованиям, где он начал изучать механизмы действия ферментов, структуры которых в то время только определяли. Не имея формального образования в этой области, Фершт стал самоучкой в энзимологии под руководством Дэвида Мервина Блоу и Макса Перуц.

Этель Корниш-Боуден утверждает, что последний крупный прорыв в понимании стационарной кинетики ферментов был сделан именно Ферштом. Он впервые предложил определение специфичности ферментов, доказав, что параметр ${\displaystyle {\frac {k_{cat}}{K_{m}}}}$ из кинетики Михаэлиса-Ментен является ключевым показателем способности фермента различать субстраты, доступные одновременно. ^[8] Этот параметр дает физиологически значимое определение специфичности, что побудило Международный союз биохимии и молекулярной биологии ввести официальное название константа специфичности для данного соотношения. ^[9]

Алан Фершт в своих исследованиях использовал константу специфичности для точного измерения того, как энергия связывания влияет на каталитическую активность и специфичность ферментов. Особенно важными стали его работы по изучению аминоацил-тРНК-синтетаз – ферментов, обеспечивающих присоединение аминокислот при синтезе белка. Для объяснения их исключительной точности аминоацил-тРНК-синтетаз Фершт предложил модель двухстадийного редактирования. ^[10]

Фершт был одним из первых классических энзимологов, кто начал активно использовать методы генной инженерии. Эти методы он освоил в лаборатории Артура Корнберга, изучая точность репликации ДНК через кинетику мутагенеза In vivo. В 1982 году он начал сотрудничество с сэром Грегори Уинтером, в ходе которого они первыми в мире целенаправленно создали мутацию в белке с известной структурой – тирозил-тРНК-синтетазе. ^[11] Это положило начало новому направлению: Фершт стал использовать белковую инженерию как инструмент для изучения структуры и механизмов работы белков, а Уинтер – для конструирования антител. С 1990 по 2010 год они возглавляли Центр белковой инженерии в Кембридже.

Важнейшим методологическим вкладом Фершта стало применение свободно-энергетических соотношений для анализа нековалентных взаимодействий в переходных состояниях ферментативных реакций. Разработанный им метод анализа мутантных белков, названный φ-анализом, позволил определять структуру переходных состояний не только для реакций катализа, но и для процесса сворачивания белков. ^{[12] [13] [14]} С помощью этого метода на примере белка-ингибитора химотрипсина-2 было обнаружено, что сворачивание однодоменных белков происходит по механизму «нуклеации-конденсации», когда цепь сворачивается вокруг формирующегося структурного ядра.^[15] Дальнейшие исследования Фершта также охватывают проблемы нарушения структуры белков, их связь с заболеваниями и онкологией. Результаты исследований опубликованы в его основных трудах Fersht A., Wang Q. Development of protein engineering // The selected papers of Sir Alan Fersht. London: Imperial College Press, 2010 ^[5] и Fersht A. A guide to enzyme catalysis and protein folding // Structure and mechanism in protein science. New Jersey, 2017. ^[16]

Признание научных заслуг Алана Фершта выразилось в его избрании в самые престижные академические сообщества мира.

Членство в академиях и почётные звания:

• Член Лондонского королевского общества (1983) ^[17]
• Иностранный член Национальной академии наук США ^[18]
• Иностранный член Американского философского общества
• Иностранный член Академии деи Линчеи (Италия)
• Член Европейсткой академии
• Почëтный иностранный член Американской академии искусств и наук
• Стипендиат Академии медицинских наук (Великобритания) ^[19]
• Почëтные докторские степени: Уппсальский университет (1999) ^[20], Брюссельский свободный университет (нидерландскоязычный) (1999), Институт Вейцмана (2004), Еврейский университет в Иерусалиме (2006), Орхусский университет (2008)
• Почëтный член колледжа Дарвина, Кембридж (2014)
• Почëтный член колледжа Иисуса, Кембридж (2017) ^[2]

Основные научные награды:

• Медаль Габора (1991) – за работы в области молекулярной биологии
• Медаль Дэви (1998) – за достижения в химии
• Королевская медаль (2008)
• Медаль Копли (2020) – за разработку методов белковой инженерии ^[21]
• Рыцарь-бакалавр (2003) – за новаторский вклад в изучение белков

Другие значимые награды:

• Премия и медаль Датта Федерации Европейских Биохимических Обществ
• Медаль Хардена Биохимического общества
• Премия Кристиана Анфинсена
• Премия Бадера Американского химического общества
• Медаль Линнерстрём-Ланга
• Медаль Бейвут (2008)
• Медаль Вильгельма Экснера (2009)
• Медаль Льюиса Калифорнийского университета в Беркли (2009)

Алан Фершт женился на Мэрилин Перселл в 1966 году. В их семье двое детей – сын и дочь. ^[2] Помимо научных успехов, Фершт активно проявлял себя в шахматах. В 1964-65 годах он возглавлял Шахматный клуб Кембриджского университета, а в 1965 году был удостоен престижной награды «полусиний» – традиционной кембриджской награды за спортивные достижения. ^{[22] [23]} В свободное время учёный увлекается искусством часового дела, а также занимается фотографированием дикой природы. ^[2]