ЭнтероМикс

ЭнтероМикс — экспериментальный препарат для иммунотерапии онкологических заболеваний, разрабатываемый в России. В открытых источниках, связанных с публичными выступлениями и интервью разработчиков, «ЭнтероМикс» описывается как комбинация четырёх энтеровирусов человека Коксакивирус A21 (Coxsackievirus A21, CVA21), Эховирус 7 (Echovirus 7, ECHO-7), энтеровирус B75 (Enterovirus B75, EV-B75) и генетически модифицированный вакцинный полиовирус PV-Russo ^[1][2]. Согласно опубликованным описаниям разработчиков, предполагается, что использование вирусов с различной рецепторной специфичностью может расширять спектр потенциально инфицируемых опухолевых клеток по сравнению с использованием одного вируса, что, по замыслу авторов подхода, должно обеспечивать вирусный онколиз и возможную активацию противоопухолевого иммунного ответа^[1][3]. С ноября 2024 года препарат проходит I фазу клинических исследований (РКИ № 521)^[4][5][6]. Концепция применения онколитических энтеровирусов соответствует более широкому направлению исследований в области вирусной терапии рака^[7][8]; однако многовирусные комбинированные препараты подобного типа на момент разработки «ЭнтероМикса» не имеют одобренных аналогов в клинической практике^[9].

ЭнтероМикс иногда ошибочно называют “вакциной от рака” или даже “мРНК-вакциной”. На самом деле препарат не относится ни к вакцинам, ни к мРНК-технологиям. Это экспериментальная иммунотерапия на основе живых энтеровирусов, которая призвана активировать иммунный ответ уже у заболевшего человека. По своему предполагаемому механизму действия препарат относится к онколитическим вирусам^[1][2].

Проект реализуется в Национальном медицинском исследовательском центре радиологии Минздрава Российской Федерации совместно с Институтом молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН ^[4][5].

Согласно информации, опубликованной на официальном портале Российской академии наук, «получено разрешение Минздрава РФ (РКИ № 521 от 01.11.2024, протокол EM-I-2024) и начато клиническое исследование I фазы» ^[3]. По состоянию на 2025 год препарат находится на ранней стадии клинических исследований. Данная фаза 1 направлена преимущественно на оценку безопасности; доказательства терапевтической эффективности у людей на данный момент отсутствуют. Препарат не имеет государственной регистрации для широкого медицинского применения.

Согласно информации, опубликованной на сайте государственного реестра клинических исследований, который агрегирует сведения о клинических исследованиях и лекарственных препаратах, проводимых в России (а также некоторых странах СНГ)^[6], а также согласно информации ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России^[4] препарат «ЭнтероМикс» проходит клиническое исследование I фазы по протоколу EM-I-2024 ^[6][4].

Исследование имеет следующие параметры:

• Статус: проводится
• Тип исследования: клиническое исследование (КИ)
• Фаза: I
• Регистрационный номер РКИ: 521 от 1 ноября 2024 года
• Дата начала: 1 ноября 2024 года
• Планируемое окончание: 1 октября 2026 года
• Количество участников: 48 пациентов
• Лекарственная форма: раствор для инъекций, 5 × 10⁹ бляшко-образующих единиц /мл
• Разработчик: ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
• Организация-исследователь (CRO): ООО «Синерджи Ресерч Групп» (Москва, Россия)
• Терапевтическая область: онкология

Согласно информации, опубликованной на сайте государственного реестра клинических исследований, контрактным партнёром проекта является ООО «Синерджи Ресерч Групп» — исследовательская организация, зарегистрированная в Москве и специализирующаяся на сопровождении клинических исследований лекарственных препаратов ^[6]. В аналитических материалах компании Синерджи Ресерч Групп проект описывается как клиническое исследование с участием 440 субъектов; в материалах компании за 2025 год также указано участие в одном клиническом исследовании^[10]. По данным открытых источников, выручка компании ООО «Синерджи Ресерч Групп» в 2024 году составила около 359 млн рублей, что на 77 % больше по сравнению с 2023 годом.^[11] В материалах компании за 2024 год также указано получение одобрения на проведение клинического исследования I фазы оригинального лекарственного препарата на основе онколитических вирусов у пациентов с солидными опухолями ^[12].

оценка безопасности и переносимости различных доз и режимов введения препарата «ЭнтероМикс» у пациентов с гистологически подтверждёнными солидными опухолями.

1. Описание фармакокинетических параметров препарата.
2. Оценка терапевтического действия.
3. Изучение биологических маркеров в крови и опухолевой ткани после введения препарата.

Исследование проводится как открытое одноцентровое, включает постепенное повышение дозы и наблюдение за реакциями на введение комбинированного вирусного препарата.

• Мужчины и женщины в возрасте 18–75 лет.
• Гистологически подтверждённый диагноз солидной опухоли, включая: опухоли головы и шеи, рак лёгкого, опухоли средостения, рак молочной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта, печени, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочеполовой системы, первичные опухоли центральной нервной системы, саркомы мягких тканей и костей, меланому кожи и слизистых.
• Пациенты, для которых хирургическое вмешательство и стандартные методы лечения больше невозможны.
• Общее состояние здоровья по шкале ECOG: 0–2. (Общее состояние здоровья по шкале ECOG^[13][14]: 0–2 означает, что пациент должен соответствовать одному из следующих уровней функционального статуса: ECOG 0 — полностью активен; выполняет все привычные действия без ограничений. ECOG 1 — имеются лёгкие ограничения физической активности; пациент способен выполнять лёгкую работу, но не способен к тяжёлой физической нагрузке. ECOG 2 — пациент мобильный и способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу; проводит в постели менее 50 % дневного времени.)
• С момента последнего лечения должно пройти не менее 2 недель^[13][14].

Компоненты препарата принадлежат к роду Enterovirus семейства Picornaviridae, который включает небольшие одноцепочечные (+)РНК-вирусы, разделяемые на несколько видов (Enterovirus A, B, C, D и др.). Коксаксивирусы группы A обычно относятся к виду Enterovirus C, большинство эховирусов и энтеровирусов B — Enterovirus B^[15], а вакцинный полиовирус Sabin — к Enterovirus C. Разные виды и серотипы энтеровирусов используют различные клеточные рецепторы, что определяет их тканевой тропизм^[16][17] и патогенез^[16][18]. Согласно описанию разработчиков, препарат включает четыре энтеровируса, отличающихся по рецепторной специфичности и, предположительно, по механизму взаимодействия с опухолевой тканью ^[1][2]:

• Coxsackievirus A21 (CVA21) использует ICAM-1 и DAF (CD55), которые могут быть повышены на поверхности ряда солидных опухолей.
• Echovirus 7 (ECHO-7) связывается с DAF и некоторыми интегринами.
• Enterovirus B75 (EV-B75) относится к тому же филогенетическому кластеру, что и ECHO-вирусы; предполагается сходный набор рецепторов.
• PV-Russo представляет собой модифицированный полиовирус вакцинного происхождения Сэбин, содержащий элементы риновирусного IRES ^[19][20].

Согласно описанию разработчиков, предполагаемый механизм действия препарата включает несколько взаимодополняющих процессов^[1][2]:

1. Прямой вирусный онколиз, возникающий в результате репликации вирусов в чувствительных к вирусу опухолевых клетках.
2. Иммуностимуляцию, включая активацию врождённого иммунитета и возможное усиление противоопухолевого ответа за счёт высвобождения опухолевых антигенов из лизированных вирусом злокачественных клеток.
3. Разнообразие рецепторных тропизмов — разные вирусы в составе препарата распознают различные клеточные рецепторы, благодаря чему они потенциально способны инфицировать разные подтипы опухолевых клеток внутри одной и той же опухоли. Такое распределение мишеней может расширять спектр клеток, чувствительных к онколитическому действию.

На момент публикации (декабрь 2025 года) подробные доклинические данные о взаимодействии всех четырёх компонентов, их онколитической активности в комбинации и дозозависимых эффектах в открытой печати не найдены^[21].

Несмотря на совпадение названий отдельных вирусов, входящих в состав «ЭнтероМикса» (например, Эховирус 7 (Echovirus 7) и Коксаксивирус A21 (Coxsackievirus A21)), с вирусами, использовавшимися в других онколитических разработках, их генетическая идентичность не установлена. Полные нуклеотидные последовательности штаммов, применяемых в «ЭнтероМиксе», в открытых источниках не опубликованы, что не позволяет оценить степень их сходства с клинически изученными вариантами CVA21/V937, латвийским штаммом Rigvir® (ECHO-7) или другими историческими изолятами. Поэтому описанные ниже разработки рассматриваются лишь как концептуально сходные, а не как прямые аналоги вирусных компонентов «ЭнтероМикса»^[21]. Кроме того, все нижеописанные разработки описывают моновирусную онколитическую терапию.

В 1960–1970-е годы латвийская исследовательская группа под руководством Айны Муцениеце адаптировала один из изолятов ECHO-7 для онколитической виротерапии; на его основе был создан препарат Rigvir®, зарегистрированный в Латвии в 2004 году для применения при меланоме. Эффективность противоопухолевого агента частично подтверждена ретроспективно^[22]. Полногеномное секвенирование латвийского штамма выявило его филогенетическую обособленность и ряд уникальных мутаций в капсидных белках, отражающих длительную лабораторную адаптацию^[23]. В научной литературе Rigvir® рассматривается как один из ранних примеров клинического использования энтеровирусов в онколитической терапии. В 2019 году Государственное агентство лекарственных средств Латвии (ZVA) приостановило и впоследствии отменило регистрацию препарата из-за несоответствия фактического содержания активного вируса заявленным характеристикам^[24][25]. Несмотря на это, опыт разработки Rigvir® продолжает цитироваться в обзорах по истории онколитической виротерапии. «Rigvir® стал одним из первых коммерческих препаратов на основе энтеровирусов, официально зарегистрированных для онколитической терапии, и на протяжении ряда лет использовался в клинической практике в Латвии^[26]. Его применение стимулировало интерес к направлению вирусной онколитической терапии в Восточной Европе и привело к появлению нескольких научных работ, посвящённых молекулярным и клиническим аспектам использования ECHO-7.

Один из компонентов «ЭнтероМикса», вирус Коксаки A21 (CVA21, также известный как V937), является одним из наиболее исследованных онколитических энтеровирусов ^[27]. Он использует молекулы ICAM-1^[27] и CD55 (DAF) в качестве рецепторов, что обусловило интерес к его применению при опухолях с повышенной экспрессией этих мишеней, включая меланому^{[28][29][30][31]}, немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря^[27] или солидные опухоли разного происхождения^[32]. CVA21 проходил клинические исследования в США, Великобритании и Австралии. В опубликованных данных описаны внутриопухолевое ^[28][29][30], интравезикальное (внутрь мочевого пузыря)^[27], внутривенное введение^[31][32], а также комбинации с ингибиторами контрольных точек (ипилимумаб, пембролизумаб)^[31][32]. При исследованиях фаз I–II отмечались репликация вируса в опухолевой ткани и активация противоопухолевого иммунного ответа ^{[28][29][30][31]}. Тяжёлые нежелательные явления в комбинированных схемах, как правило, авторами исследований относились к иммунотерапевтическим препаратам^[31][32], а не к самому вирусу. Внутривенное применение CVA21 изучалось ограниченно^[31][32]; в ряде работ отмечалась необходимость высоких титров 1×10⁹ TCID₅₀ на одно введение для достижения системной репликации^[31]. Многовирусные комбинации, включающие CVA21, в клинических исследованиях не применялись.

PVSRIPO рассматривается как концептуально близкая платформа к PV-Russo, поскольку обе разработки основаны на модифицированных производных вакцинного полиовируса типа 1 Sabin и используют изменения в области IRES для снижения нейровирулентности и усиления онколитических свойств. PVSRIPO — модифицированный полиовирус, разработанный в Университете Дьюка (США)^{[33][34][35][36]}. Его конструкт включает замену внутреннего сайта инициации трансляции (IRES) вакцинного полиовируса типа 1 (Sabin) на IRES риновируса HRV2, что обеспечивает утрату нейровирулентности при сохранении тропизма к рецептору CD155 (PVR). Препарат прошёл клинические исследования фаз I–II при глиобластоме^[34], продемонстрировав генетическую стабильность, отсутствие нейротропности и благоприятный профиль безопасности. PVSRIPO часто приводится в научной литературе как один из наиболее полно охарактеризованных примеров разработки онколитических энтеровирусных платформ^[37].

По состоянию на декабрь 2025 года полные геномные последовательности используемых в препарате «ЭнтероМикс» вирусных штаммов, а также подробные доклинические данные об их лабораторной аттенуации (ослаблении), генетической стабильности, биораспределении и вирусовыделении не опубликованы в открытых научных базах данных и рецензируемых публикациях^[21]. Международные регуляторные органы, такие как FDA ^[38][39][40], EMA^[41][42] устанавливают строгие требования к предоставлению данных о генетической стабильности, аттенуации и вирусовыделении для репликационно-компетентных онколитических вирусов. Для целей глобальной программы ликвидации полиомиелита Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) требует публикации полных нуклеотидных последовательностей всех генетически модифицированных конструктов, созданных на основе вакцинных штаммов полиовируса таких как PV-Russo^[43]. Независимый аналитический обзор, опубликованный на платформе Zenodo, указывает, что в связи с отсутствием публично доступных данных по указанным параметрам, биобезопасность препарата «ЭнтероМикс» не может быть независимо оценена в соответствии с вышеуказанными международными стандартами^[21]. В этом же обзоре также указывается на потенциальные риски межвирусной рекомбинации при одновременном внутривенном введении нескольких репликационно-компетентных энтеровирусов видов Enterovirus B и Enterovirus C как на дополнительный фактор, требующий тщательной оценки на основе опубликованных данных о вирусовыделении и генетической стабильности.