Хилл, Хью Аллен

Хью А́ллен О́ливер Хилл (англ.  Hugh Allen Oliver Hill; 23 мая 1937 – 30 июля 2021), обычно известен как А́ллен Хилл – британский химик, известен за свои исследования в области биокоординационной химии металлов^[1]. Является одним из создателей глюкозного электрода, который впервые позволил проводить электронное определение уровня глюкозы в крови. Утвердил бионеорганическую химию как академическую дисциплину. За свою карьеру Хилл опубликовал свыше 400 статей и писем в научные журналы^[2].

Член Лондонского королевского общества (1990)^[3], лауреат Королевской медали (2010)^[4].

Аллен Хилл родился в Белфасте 23 мая 1937 года в семье Хью и Элизабет Хилл и был их единственным ребёнком. Его отец занимался торговлей красками и стеклом.

В 1942-1948 годах Аллен учился в начальной школе Хардинг Мемориал, а затем в Белфастской Королевской Академической школе, которую окончил в 1952 г. В школе он особенно преуспевал в математике, физике и химии.

В 1955 году Аллен Хилл поступил в Университет Белфаста, где изучал химию, зоологию, математику и физику, а к третьему курсу сосредоточился исключительно на химии. В 1958 году он стал одним из пяти студентов, получивших степень с отличием первого класса. После окончания обучения он продолжил работу в университете в качестве научного сотрудника. Его докторская диссертация, выполненная под руководством доктора Р. Г. Р. Бэкона и финансируемая Стипендией для аспирантов Северной Ирландии, была посвящена использованию медных катализаторов в реакциях нуклеофильного замещения в ароматических соединениях^[5][6].

В 1962 году переехал в Оксфордский университет в постдокторантуру в лабораторию Р. Дж. П. Уильямса, где начал работать с витамином B₁₂, углубившись в бионеорганическую химию^[7]. В 1965 году был избран стипендиатом Куинз-колледжа в Оксфорде и получил должность лектора по неорганической химии, которую занимал до 1990 года.

С 1970 по 1971 год находился на стажировке в Гарвардской медицинской школе, работая в лаборатории Берта Валле по изучению биохимии иона Zn²⁺. Вернувшись в Оксфорд, Хилл сосредоточился на электрохимии белков и ферментов. Его ключевым достижением, определившим его научную карьеру, стало изобретение в начале 1980-х годов первого в мире амперометрического глюкозного электрода, который лёг в основу современных средств мониторинга уровня глюкозы в крови для миллионов диабетиков^[8].

В 1990 году он был избран членом Лондонского королевского общества и повышен до оксфордского ридера по бионеорганической химии, а в 1992 году получил звание профессора. В последующие десятилетия его исследовательские интересы расширились и включали применение сканирующей туннельной микроскопии для визуализации биомолекул^[9] и разработку мультиэлектродных сенсоров.

Аллен Хилл вёл активную академическую и административную работу в Куинз-колледже Оксфордского университета, в том числе занимал должность проктора (1976) и заведующего сада Куинз-колледжа (2001-2007).

Аллен Хилл умер 30 июля 2021 года в возрасте 84 лет.

Разработка глюкозного сенсора была коммерциализирована основанной в 1984 году в Абингдоне компанией MediSense^[10]. Глюкозный электрод поступил на рынок в 1988–1989 годах и произвел революцию в самоконтроле для диабетиков. К 1994 году компанией производилось 25 миллионов электродов в месяц, а сенсор захватил значительную долю рынка в США, Великобритании, Европе, Японии и Австралии. В 1996 году компания MediSense была продана корпорации Abbott почти за 900 миллионов долларов. Изобретение Хилла заложило основу для всех современных электрохимических глюкозных сенсоров.

Позже, в 2000 году, Хилл стал соучредителем компании Oxford Biosensors Ltd, целью которой была разработка мультиэлектродных сенсоров для одновременного определения множества метаболитов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Компания не добилась коммерческого успеха и в 2008 году перешла под внешнее управление из-за трудностей глобального финансового кризиса.

После защиты докторской диссертации в 1962 году Хилл получил стипендию Департамента научных и промышленных исследований для проведения постдокторских исследований в Оксфордском университете в лаборатории пионера бионеорганической химии доктора Р. Дж. П. Уильямса. В Оксфорде его научные интересы сместились от органической химии к бионеорганической, в частности, к изучению витамина B₁₂ (кобаламина). В отличие от коллег, концентрировавшихся на состояниях кобальта в молекуле, Хилл проявил интерес к роли её органического компонента. Для исследования кобаламина он попытался применить электрохимические методы и электронный парамагнитный резонанс (ЭПР).

Проведённые его группой эксперименты позволили впервые чётко дифференцировать две формы витамина B₁₂: «base-on» и «base-off» формы, в которых бензимидазольный фрагмент координационно связан с Co(II) и наоборот протонирован и отсоединён, соответственно. Это различие, определяемое по сверхтонкому взаимодействию с атомами ⁵⁹Co и ¹⁴N в спектрах ЭПР^[7], оказалось ключевым для понимания механизма действия B₁₂-зависимых ферментов, таких как метионинсинтаза, где в связывании участвует гистидиновый остаток белка. Данная работа наглядно показала, как органическое окружение металла определяет его биологическую функцию.

В 1964 году Хилл получил стипендии от компаний Turner & Newall и Weir, что позволило ему закрепиться в Оксфорде. Возглавив собственную исследовательскую группу в Оксфорде во второй половине 1960-х годов, Хилл активно внедрял передовые физико-химические методы для изучения биологических систем. В частности, его группа одной из первых начала систематически использовать ЯМР-спектроскопию для изучения химии координационных соединений металлов в растворах, служащих моделями металлопротеинов. Исследуя железопорфирины, им удалось установить корреляцию между основностью лигандов и электронной плотностью на атоме железа, наблюдая за изменениями в спектрах.

Хилл также активно сотрудничал с Р. Дж. П. Уильямсом, исследуя слабые межмолекулярные нековалентные взаимодействия в биологических системах, такие как π-π взаимодействия между относительно плоскими молекулами. Особый интерес представляли молекулы, у которых есть электроноакцепторные и электронодонорные группы. Позже эти взаимодействия стали изучаться отдельным разделом химии – супрамолекулярной химией.

Самым значительным достижением Аллена Хилла является создание первого в мире работоспособного электрохимического сенсора на глюкозу.

Ранее считалось, что белки не могут эффективно обмениваться электронами с электродами. В 1976 году его студент Марк Эддоус экспериментально опроверг это, продемонстрировав электрохимическую активность цитохрома с на специально подготовленной гидрофильной поверхности электрода. Первоначально группа использовала производные бипиридила, адсорбированные на электроде, для облегчения переноса электрона на цитохром с^[11].

Затем группой Аллена Хилла в сотрудничестве с И. Дж. Хиггинсом и аспирантом Тони Кэссом была выдвинута теория, что поверхность электрода должна напоминать поверхность, с которым данный белок взаимодействует в своих физиологических условиях. Прорывом стало использование производных ферроцена в качестве молекул-посредников, эффективно переносящих электроны от активного центра фермента (например, глюкозооксидазы) на поверхность электрода.

Сразу стало понятно, что амперометрическое измерение тока при ферментативном окислении глюкозы может стать базой для создания точного и простого в использовании метода отслеживания глюкозы в организме, что востребовано в диагностике и лечении сахарного диабета.

Принцип работы созданного впоследствии глюкозного сенсора основывается на связывании ферроценом глюкозооксидазы с графитовым электродом. В процессе ферментативного окисления глюкозы электроны переносятся через кофактор флавинадениндинуклеотид (ФАД) на молекулы ферроцена, которые, в свою очередь, окисляются на электроде, генерируя ток, который можно измерить и который пропорционален концентрации глюкозы^[12].

Коммерциализация этого изобретения компанией MediSense привела к революции в жизни миллионов людей, страдающих диабетом, и заложила основу для всей современной индустрии портативных глюкометров^[10].

Аллен Хилл в 1990-х и 2000-х годах увлекся возможностью не только контролировать, но и напрямую визуализировать взаимодействия биомолекул с поверхностями. Его лаборатория стала одной из первых в мире, где методы сканирующей туннельной микроскопии (СТМ) и атомно-силовой микроскопии (АСМ) были применены к белкам^[13]. Были получены изображения множества белков и ферментов, например, был визуализирован цитохром P450^[9], иммобилизованный на золотых электродах, что открыло новые возможности для изучения структуры и функции белков на поверхности.

Еще одним инновационным направлением стала работа по инкапсуляции белков в углеродных нанотрубках. Аллен предположил, что белок, помещенный внутрь нанотрубки, может действовать как проводник, и его ученик Джейсон Дэвис впоследствии доказал это. Эти работы по иммобилизации белков и ДНК на нанотрубках вызвали значительный научный интерес^[14].

Значительная часть жизни Аллена Хилла была неразрывно связана с Куинз-колледжем в Оксфорде, где он прослужил несколько десятилетий, совмещая научные исследования с активной педагогической и административной работой.

В 1965 году Аллен Хилл был избран стипендиатом по неорганической химии в Куинз-колледже и получил должность преподавателя на университетской кафедре, он взял на себя преподавание неорганической и физической химии.

Помимо формального преподавания, Аллен Хилл был блестящим наставником для молодых ученых. Среди его самых известных учеников — Джейсон Дэвис (ныне профессор в оксфордском колледже Крайст-черч) и Фрейзер Армстронг (ныне профессор в оксфордском колледже Сент-Джонс).

В течение двух лет Аллен Хилл исполнял обязанности декана, отвечая за поддержание дисциплины среди студентов.

В 1976 году на год Аллен был избран на ответственную должность университетского проктора. После в 1977 году он стал куратором Ботанического сада Оксфорда, а в 2001 году он был назначен заведующим сада в Куинз-колледже, прослужив на этом посту до 2007 года.

После выхода на пенсию Аллену Хиллу было присвоено звание почетного члена как Куинз-колледжа ^[15], так и Уодхэм-колледжа, что стало признанием его многолетнего и многогранного вклада в жизнь Оксфорда.

В 1966 году, находясь в Будапеште, Аллен Хилл познакомился с диссертацией молодой учёной Богларки Анны Пинтер. 28 января 1967 года они поженились. В браке у них родились два сына, Алистер и Родерик, и дочь Натали. Богларка Хилл ушла из жизни в 2022 году^[16].

• Приглашенный стипендиат в Совете по научным исследованиям (1970-1971)
• Стипендиат Содружества для приглашенных исследователей Сиднейского университета (1973)
• Финалист Премии BP Energy Research Prize (совместно с профессором И. Дж. Хиггинсом) (1982)
• Член Лондонского королевского общества (1990)
• Междисциплинарная премия, медаль по химии и электрохимии переходных металлов от Королевского химического общества (1990)
• Премия и Медаль Малларда, Лондонское королевское общество (совместно с Моникой Грин и Энтони Кэссом): «В признание их вклада в перевод биоэлектрохимических исследований в успешный запуск молекулярных сенсоров для медицинского применения» (1993)
• Лекция и медаль Робинсона от Королевского химического общества (1994)
• Медаль Брейера от Королевского австралийского химического института (1994)
• Королевская медаль от Лондонского королевского общества: «За его новаторскую работу в области электрохимии белков, которая произвела революцию в диагностическом тестировании глюкозы и многих других биоэлектрохимических анализах» (2010)
• Работа над глюкозным сенсором, выполненная в Лаборатории неорганической химии, признана Национальным химическим ориентиром Королевским химическим обществом и удостоена мемориальной доски (2012)^[8]
• Почетный член Колледжа Королевы и Уодхэм-колледжа в Оксфорде

• Старший составитель обзоров Химического общества/Королевского химического общества для серии Specialist Periodical Reports: Inorganic Biochemistry (тома 1-3) (1972-1982)
• Редакционные комиссии журналов Free Radical Biology and Medicine и Advanced Materials for Optics and Electronic
• Главный соредактор журнала Journal of Inorganic Biochemistry, издаваемого издательством Elsevier, Нью-Йорк (1979-1996)