Хороидеремия

Хороидеремия  (др.-греч. χοριοειδής — «сосудистая оболочка» + ἔρῑμα — «опустошение»; также CHM) — редкое наследственное рецессивное дегенеративное заболевание сетчатки, связанное с прогрессирующей атрофией хориоидеи, пигментного эпителия и фоторецепторов.

Хороидеремия практически исключительно встречается у мужчин. Первым клиническим проявлением обычно является ночная слепота (никталопия), возникающая в детском возрасте. По мере прогрессирования заболевания развивается постепенная потеря периферического и, позднее, центрального зрения, что может привести к полной слепоте в пожилом возрасте.

Морфологическая основа болезни — дегенерация нескольких слоёв глазного дна: сосудистой оболочки, RPE и фоторецепторов сетчатки. Хориоидальные сосуды обеспечивают питание и кислород фоторецепторов и RPE. При хороидеремии первоначально атрофируются сосудистая оболочка и RPE, затем происходят вырождение фоторецепторов, что приводит к функциональной потере зрения.

Прогрессирование хороидеремии отличается высокой индивидуальной вариабельностью: скорость утраты зрения и выраженность симптомов могут различаться даже среди членов одной семьи.

Генетически заболевание связано с мутациями гена CHM на Х-хромосоме (Xq21.2), кодирующего белок Rab escort protein 1 (REP1), участвующий в внутриклеточном транспорте. Нарушение функции REP1 приводит к постепенной дегенерации клеток сетчатки, несмотря на частичную компенсацию гомологичным белком REP2.

Хороидеремия была впервые описана в 1872 году австрийским офтальмологом Людвигом Маутнером. В 1942 году установлено сцепленное с Х-хромосомой наследование заболевания. В 1990 году клонирован ген CHM, мутации которого являются причиной патологии.

Хороидеремия обусловлена мутациями в гене CHM, расположенном на Х-хромосоме (Xq21.2). Этот ген кодирует белок Rab escort protein 1 (REP1), участвующий в посттрансляционной модификации Rab-белков. Хороидеремия наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.

У мужчин заболевание развивается при получении мутантной Х-хромосомы от матери, поскольку у них отсутствует вторая копия гена, способная компенсировать дефект.

Женщины являются гетерозиготными носителями. Они, как правило, остаются бессимптомными, хотя в редких случаях могут проявляться офтальмологические изменения различной степени выраженности.

Распространённость заболевания оценивается примерно как 1:50 000–1:100 000 в общей популяции. Заболевание встречается во всех этнических группах, однако наиболее изучено в Европе и Северной Америке.

Мутации в гене CHM приводят к нарушению процессов внутриклеточного транспорта функции белка REP1. Существует гомологичный белок — Rab escort protein 2 (REP2), который имеет около 75 % аминокислотной идентичности с REP1 и способен частично компенсировать его потерю. Однако в клетках сетчатки данной компенсации оказывается недостаточно, несмотря на экспрессию REP2. Предполагается, что глаза особенно чувствительны к дефициту REP1, поскольку ни одна клетка не может функционировать без достаточной REP-активности.

REP-белки играют ключевую роль в процессе пренилирования Rab-белков, необходимых для правильного функционирования систем внутриклеточного транспорта. В частности, в лимфобластах пациентов с хороидеремией наблюдается накопление непренилированного Rab27. Несмотря на это, точная патофизиологическая связь между избыточным количеством непренилированных Rab-белков и развитием прогрессирующей дегенерации сетчатки пока остаётся неясной^[2][3][4].

У мужчин первым проявлением заболевания, как правило, является ночная слепота, которая чаще всего развивается в раннем детстве, начиная примерно с 5-6 лет. Ранними офтальмоскопическими признаками служат участки гипопигментации и истончения RPE, выявляемые по всему глазному дну; подобные изменения могут наблюдаться у мальчиков уже к 10-летнему возрасту. Как правило, мальчики, страдающие этим заболеванием, на первом или втором десятилетии жизни жалуются на трудности со зрением ночью, а в возрасте 20 лет замечают потерю периферического зрения. Центральное зрение сохраняется до более позднего возраста, что приводит к туннельному зрению с сохранением лишь небольшого центрального участка. В последующие годы скорость утраты зрения несколько снижается, однако дегенерация сетчатки не прекращается.

Постепенно формируются участки хориоретинальной атрофии с утратой RPE и хориокапилляров, что обнажает крупные хориоидальные сосуды. Исчезновение пигмента RPE и хориоидальных меланоцитов придаёт глазному дну характерный бледно-беловатый оттенок. Мужчины в возрасте 40 лет с хороидеремией могут иметь хорошую остроту зрения, но лишь небольшое поле зрения; в крупном метаанализе более 1000 глаз переход от медленного к более быстрому снижению зрения наблюдался в возрасте 39 лет^[5].

По мере прогрессирования заболевания, больной CHM теряет периферийное зрение, восприятие глубины, цветоощущение. Позже, примерно в возрасте 50-70 лет, теряется и центральное зрение, что приводит к тяжелой потере зрения и часто к полной слепоте^[6][7][8].

Темпы прогрессирования и степень выраженности симптомов могут существенно варьироваться, даже среди членов одной семьи. При хороидеремии не было выявлено корреляций между генотипом и фенотипом^[9].

Пациентам проводят комплексное офтальмологическое обследование: авторефрактометрию, определение остроты зрения с коррекцией, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, кинетическую периметрию, спектральную оптическую когерентную томографию (ОКТ) и электрофизиологические исследования. Кроме офтальмологического обследования, показано молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования и генеалогическое исследование^[10]. В России бесплатное молекулярно-генетическое тестирование при наследственных дистрофиях сетчатки проводится в единственном научно-клиническом центре генетики глазных болезней Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова.

Хороидеремию следует отличать от ряда других наследственных и дегенеративных заболеваний сетчатки и сосудистой оболочки:^[11]

Атрофия Гирате. На ранних стадиях клиническая картина может напоминать хороидермию. В пользу последней свидетельствуют семейный анамнез, Х-сцепленный тип наследования и раннее начало заболевания. Для атрофии Гирате характерны аутосомно-рецессивное наследование, чётко ограниченные хориоретинальные очаги, более позднее появление никталопии (во 2–3 десятилетии жизни), повышение уровня орнитина в крови, а также близорукость и ранняя катаракта.

Пигментный ретинит. Отличительными признаками являются бледный диск зрительного нерва, периферическая дистрофия пигментного эпителия сетчатки с формированием так называемых «костных телец» и выраженное сужение сосудов сетчатки.

Миопическая дегенерация сетчатки. В отличие от хороидеремии, для неё характерно отсутствие никталопии, наличие лаковых трещин и макулярной неоваскуляризации, диффузные атрофические изменения, стафилома, увеличение переднезадней оси глазного яблока и формирование миопического конуса.

Альбинизм. Для него типичны врождённый нистагм, отсутствие пигментации радужки при ретроиллюминации, равномерное истончение пигментного эпителия сетчатки, гипоплазия фовеа и аномалии хиазмального перекрёста зрительных путей.

Синдром Ашера I типа. Характеризуется сочетанием врождённой двусторонней тугоухости с развитием пигментного ретинита в подростковом возрасте.

Дистрофия Биетти. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу. Ключевые клинические признаки — белесоватые отложения в роговице, кристаллические включения в сетчатке, постепенная атрофия роговицы и хориокапилляров, прогрессирующая никталопия, концентрическое сужение поля зрения и слепота, наступающая к 5–6 декаде жизни.

Специфического лечения хороидермии в настоящее время не существует. Поддерживающие мероприятия направлены на регулярное наблюдение, снижение факторов риска и сохранение качества жизни^[12].

• Офтальмологическое наблюдение. Пациентам рекомендуется регулярный осмотр (не реже одного раза в год) для оценки состояния сетчатки и выявления возможных осложнений.
• Защита глаз. Использование солнцезащитных очков с фильтрацией ультрафиолетового излучения рассматривается как дополнительная мера для снижения нагрузки на глаза.
• Пищевые добавки. В литературе описано применение каротиноидов (лютеин, зеаксантин), омега-3 жирных кислот (ДГК, ЭПК), N-ацетилцистеина (NAC)^[13]. Отмечено, что лютеин повышает плотность макулярного пигмента у пациентов с хороидеремией^[14], а также может быть полезен при возрастной макулярной дегенерации^[15]. Зеаксантин, как и лютеин, входит в состав макулярного пигмента. Клинические исследования (например, AREDS2 и другие) показали, что они могут быть полезны для снижения прогрессирования возрастной макулярной дегенерации^[16]. Их эффективность при хороидеремии не подтверждена.

На сегодняшний день этиотропной терапии хороидеремии не существует. Основные направления исследований включают генотерапию, клеточные технологии и ретинальные импланты, которые находятся на стадии экспериментальных исследований.

Генотерапия направлена на введение функциональной копии гена CHM с помощью векторов на основе аденоассоциированных вирусов (AAV), что позволяет компенсировать дефицит белка REP1 и замедлить прогрессирование дегенеративных изменений сетчатки^[17][18].

Генная заместительная терапия с субретинальной доставкой AAV2-REP1 (Nightstar Therapeutics/Biogen) проводилась в Великобритании, Канаде, США и Германии. В Имперском колледже Лондона исследования вел доктор Мигель Сеабра, в глазной клинике Moorfields — доктор Роберт Макларен, а в клинике Джона Рэдклифф в Оксфорде предпринимались попытки генотерапии для предотвращения гибели фоторецепторных клеток. Цель процедур заключалась в замедлении дегенерации сетчатки путём введения функциональной копии гена в глаз^[18]. Предварительные результаты, представленные в январе 2014 года, были многообещающими^[19][20].

В Соединённых Штатах доклинические исследования проводились в университете Пенсильвании под руководством Жан Беннетт и Альберта Магуайра. Ян Макдональд выполнял клинические испытания в Университете Альберты в Канаде.

Сообщалось о некотором улучшении остроты зрения в пролеченном глазу по сравнению с нелеченным. Однако у некоторых пациентов наблюдались серьёзные осложнения, включая перерастяжение сетчатки и послеоперационное воспаление^[21]. В исследовании фазы 3 STAR первичная конечная точка — улучшение зрения на три строки — достигнута не была: число участников с улучшением оказалось недостаточным для достижения статистической значимости^[22].

Заболевание наследуется по X-сцепленному рецессивному типу и преимущественно поражает мужчин. Женщины с одной мутантной копией гена CHM обычно являются гетерозиготными носителями и остаются бессимптомными. Клиническая картина у носителей существенно вариабельна: большинство остаются без выраженных симптомов, но у примерно 30-40 % могут наблюдаться офтальмологические изменения различной степени выраженности — мозаичная пигментация сетчатки, умеренное сужение полей зрения, снижение адаптации к темноте, а в редких случаях — прогрессирующая потеря зрения.

Эта вариабельность объясняется случайной инактивацией X-хромосомы (лионизацией): в разных клетках сетчатки экспрессируются либо мутантный, либо нормальный аллель гена CHM, что приводит к мозаичному паттерну проявлений. У носителей также описаны субклинические нарушения функции сетчатки по данным электрофизиологических методов, таких как многоточечная электроретинография.

Носители играют ключевую роль в передаче заболевания: каждая дочь женщины-носителя имеет 50 % шанс унаследовать мутантный аллель и стать носителем, а каждый сын — 50 % риск развития заболевания^{[23][24][25][26]}.

Сион Саймон — бывший депутат парламента Великобритании от Лейбористской партии, известный тем, что страдает хороидеремией.

• Foundation Fighting Blindness
• Choroideremia Research Foundation
• Dr. Jean Bennett news on Leber Congenital Amaurosis Gene Therapy
• Choroideremia Information Wikispace chminfo.wikispaces.com